按照國(guó)務(wù)院發(fā)布的《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)劃》）的部署，仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)進(jìn)入實(shí)施階段。毫無(wú)疑問(wèn)，仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，儼然成為當(dāng)下醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最熱門的話題之一。

評(píng)價(jià)工作的實(shí)施，對(duì)仿制藥企業(yè)提出新的要求，同時(shí)也將刺激企業(yè)在技術(shù)與管理上進(jìn)行改進(jìn)。而在政策的推進(jìn)下，“以太效應(yīng)”逐漸顯現(xiàn)，注重調(diào)整升級(jí)的優(yōu)勢(shì)企業(yè)也將覓得“替代”所產(chǎn)生的效益。

中國(guó)食品藥品檢定研究院資深研究員金少鴻表示：“這是仿制藥行業(yè)大浪淘沙的必然過(guò)程，同時(shí)也是醫(yī)藥行業(yè)自我評(píng)價(jià)、自我改進(jìn)，與藥品監(jiān)管部門互動(dòng)和有機(jī)結(jié)合的過(guò)程。”

有業(yè)內(nèi)人士指出，作為仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)核心技術(shù)之一的新型藥用輔料近年來(lái)得到不斷的開發(fā)與應(yīng)用，促進(jìn)了藥物新劑型的發(fā)展，對(duì)我國(guó)藥物制劑生產(chǎn)整體水平的提升具有重要意義。

挑戰(zhàn)中發(fā)現(xiàn)機(jī)遇

金少鴻指出，在我國(guó)化學(xué)藥品中，95％以上系仿制藥，但僅仿標(biāo)準(zhǔn)，不仿品種，在臨床上有國(guó)產(chǎn)藥療效不如原研藥之說(shuō)。“現(xiàn)在推進(jìn)的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，就是要求仿制藥達(dá)到與被仿制藥的‘一致性’：不僅化學(xué)等效，而且生物等效、治療等效；就是讓仿制藥能擔(dān)當(dāng)起‘替代’原創(chuàng)藥的責(zé)任和義務(wù)，要‘替代’，不要‘替身’。”

據(jù)了解，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)和品種數(shù)量極大；同時(shí)，國(guó)家藥品計(jì)劃抽驗(yàn)的結(jié)果也初步顯示，國(guó)內(nèi)外固體口服制劑等產(chǎn)品的確存在質(zhì)量差異。

金少鴻表示：“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)實(shí)際上是要求企業(yè)重新審定產(chǎn)品的科學(xué)性與合理性、重新設(shè)計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量、重新確定產(chǎn)品的原料、輔料、包裝材料和儲(chǔ)存條件、重新考察生產(chǎn)工藝、重新了解臨床療效、重新核準(zhǔn)市場(chǎng)價(jià)值、重新定位市場(chǎng)趨向。寄望通過(guò)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，能促使企業(yè)調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、促進(jìn)我國(guó)仿制藥質(zhì)量提高；要達(dá)到保留‘有效的合格藥’，讓‘合格的無(wú)效藥’撤出市場(chǎng)，這既是對(duì)公眾用藥安全負(fù)責(zé)，也是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提供質(zhì)量安全有效產(chǎn)品負(fù)責(zé)。”

金少鴻進(jìn)一步指出：“這要求仿制藥企業(yè)首先要加大成本和科技上的投入，同時(shí)也要組織起專門的精英團(tuán)隊(duì)。這些工作都需要與國(guó)家同步，時(shí)間很緊。”

在金少鴻看來(lái)，一致性評(píng)價(jià)帶來(lái)的除了挑戰(zhàn)還有機(jī)遇：“借此機(jī)會(huì)，企業(yè)可以建立起與國(guó)際接軌的研發(fā)體系，重新對(duì)藥品進(jìn)行二次開發(fā)；可以建立起與國(guó)際接軌的生產(chǎn)體系、與臨床密切聯(lián)系的信息體系以及與政府監(jiān)管部門有效溝通的渠道。”

金少鴻還表示，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，企業(yè)有望躋身于國(guó)內(nèi)品牌藥目錄，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上占有一定份額，并在定價(jià)中（尤其是招標(biāo)采購(gòu)中）取得優(yōu)勢(shì)，甚至進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)。

明確策略改進(jìn)工藝

金少鴻強(qiáng)調(diào)，要開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，首先必須明確再評(píng)價(jià)品種的屬性。

以注射用阿奇霉素為例，該品在國(guó)外僅批準(zhǔn)注射用枸櫞酸阿奇霉素一種，而我國(guó)批準(zhǔn)的有鹽酸、亞硫氫酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、馬來(lái)酸、門冬氨酸、谷氨酸、乳酸、乳糖酸和蘋果酸等11種不同的有機(jī)、無(wú)機(jī)酸形成的鹽，既有粉針又有大容量注射液和小水針。因此，對(duì)品種是否真正的仿制需要進(jìn)行調(diào)研、確證。

“在設(shè)計(jì)大容量注射液和小水針的方案時(shí)，應(yīng)根據(jù)品種的特點(diǎn)，重點(diǎn)選定對(duì)注射液的澄清度、pH、顏色、不溶性微粒、滲透壓摩爾濃度、有機(jī)雜質(zhì)譜、殘留重金屬離子、抗氧劑、助溶劑、粘度、輔料、包裝材料等某一個(gè)或幾個(gè)項(xiàng)目與原研品或?qū)φ账庍M(jìn)行一致性比較，找到差異所在；除了上述項(xiàng)目，注射用粉針的方案中還可再增加對(duì)溶解速率、晶型、成鹽程度、粒度分布、晶體形狀、水分，特別是儲(chǔ)存溫度與原研產(chǎn)品的區(qū)別，以考察仿制藥與原研產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量上的差別。”金少鴻建議。

而針對(duì)首先開展一致性評(píng)價(jià)工作的固體口服制劑，金少鴻認(rèn)為，除了對(duì)溶出度進(jìn)行詳細(xì)比較外，還應(yīng)考慮粒度分布、功能性輔料（要排除禁用的有毒塑化劑）、包衣過(guò)程中殘留的有機(jī)溶劑、含量均勻度、雜質(zhì)譜、與包裝材料的相容性、儲(chǔ)存條件、膠囊殼中的重金屬殘留等與療效相關(guān)的因素。

“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的全過(guò)程必須有生產(chǎn)企業(yè)、藥品檢驗(yàn)和臨床機(jī)構(gòu)參加，對(duì)發(fā)現(xiàn)與原研品的差異點(diǎn)，經(jīng)過(guò)各方專家確認(rèn)，達(dá)成共識(shí)后，進(jìn)行工藝改進(jìn)。”金少鴻一再提醒。

在天津藥物研究院研究員任曉文看來(lái)，仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵問(wèn)題在于“原料藥成品質(zhì)量、制劑成品質(zhì)量以及生物等效性三個(gè)方面”。

任曉文認(rèn)為：“要獲得安全、有效、具有生物等效性的產(chǎn)品，首先要進(jìn)行原料一致性評(píng)價(jià)，包括活性物質(zhì)的成分。而在制劑方面，主要關(guān)注其溶出度、雜質(zhì)研究、穩(wěn)定性，以及包裝材料的影響等方面。”

藥輔也迎產(chǎn)業(yè)春天

與此同時(shí)，由于可能在不同方面影響藥品質(zhì)量，在仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中，藥用輔料也越來(lái)越受到醫(yī)藥行業(yè)的重視。

任曉文說(shuō)，藥用輔料會(huì)在一定程度上引起藥物穩(wěn)定性的變化：“放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可能會(huì)出現(xiàn)化學(xué)或物理方面的降解，藥物與輔料方面的相互作用也是研發(fā)初期必須解決的問(wèn)題。否則，在后續(xù)生產(chǎn)中遇到的問(wèn)題將更難解決。”

華東理工大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室教授余偉民也提醒：“必須充分了解輔料在制劑中的作用是由哪些理化指標(biāo)所決定，而這些理化指標(biāo)的變化會(huì)導(dǎo)致制劑的性質(zhì)發(fā)生怎樣的變化。”

“對(duì)于一個(gè)特定的劑型，應(yīng)選擇符合其要求的特定企業(yè)生產(chǎn)的同名輔料，不能輕易評(píng)判各企業(yè)同名輔料的質(zhì)量?jī)?yōu)劣。”余偉民進(jìn)一步指出：“而且，不存在進(jìn)口輔料比國(guó)產(chǎn)輔料好，或者某企業(yè)生產(chǎn)的就比其他企業(yè)好。只是對(duì)于一個(gè)特定的劑型，某個(gè)企業(yè)生產(chǎn)的輔料性能可能會(huì)優(yōu)于其他企業(yè)生產(chǎn)的同名輔料。”

在采訪中，記者也了解到，藥用輔料生產(chǎn)商大都十分關(guān)注仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)展，并希望能在此次產(chǎn)業(yè)升級(jí)中分得一杯羹。

安徽山河藥用輔料股份有限公司董事長(zhǎng)尹正龍便向記者表示：“事實(shí)上，除了原料藥、工藝等方面的問(wèn)題，仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作很多都是輔料問(wèn)題。而在這次仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，國(guó)產(chǎn)藥用輔料能否達(dá)到4條溶出曲線的標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論是制藥企業(yè)還是藥輔企業(yè)都十分關(guān)注。”

尹正龍認(rèn)為：“目前，原研藥所用的輔料大都來(lái)自歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家。經(jīng)過(guò)一致性評(píng)價(jià)的檢驗(yàn)，如果能用國(guó)產(chǎn)輔料代替，相信生產(chǎn)商也都希望能夠就地采購(gòu)。通過(guò)近十年來(lái)的努力，國(guó)產(chǎn)輔料特別是國(guó)內(nèi)有一定規(guī)模和品牌影響的輔料企業(yè)的產(chǎn)品與國(guó)外的藥用輔料已經(jīng)沒(méi)有多少差距，關(guān)鍵是要做好供需雙方的充分溝通工作，解決產(chǎn)品適應(yīng)性問(wèn)題，這方面已經(jīng)有很典型的案例。”

“作為國(guó)內(nèi)輔料企業(yè)，我們希望能積極參與到一致性評(píng)價(jià)中，希望自己生產(chǎn)的產(chǎn)品能夠解決本土仿制藥的質(zhì)量問(wèn)題。”尹正龍最后表示。