全面提高仿制藥的質(zhì)量是《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》（以下簡稱“規(guī)劃”）的重要任務(wù)。近日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）宣布啟動仿制藥一致性評價工作，并給出了一個明確的時間表：在2015年前完成納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥的一致性評價，預(yù)計此次再評價涉及品種有500多種。SFDA還提出，對于未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。 

這一舉措一開始就迎來了一片叫好之聲，上海藥品檢驗所專家謝沐風(fēng)指出，此舉是從藥品質(zhì)量入手，可望能從根本上解決長期束縛制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的“頑疾”。

然而碰頭彩過后，中國醫(yī)科院藥物研究所副所長杜冠華冷靜地指出，仿制藥一致性評價工作，聽起來很好，做起來難度其實非常大。

有專家指出，要避免像當(dāng)年中藥注射劑安全性再評價那樣高標(biāo)準(zhǔn)嚴要求的開始，卻雷聲大雨點小的結(jié)局，在仿制藥一致性評價工作開始的時候，先做好頂層設(shè)計，才是最關(guān)鍵的橋段。

合格的無效藥

近些年，從SFDA公布的質(zhì)量公告來看，我國藥品抽驗不合格率極低。按道理說，這應(yīng)該說明我國藥品的質(zhì)量是有保證的。但業(yè)內(nèi)人士卻指出，我國已上市的部分仿制藥質(zhì)量與原研藥療效相比相差甚遠，在臨床上的表現(xiàn)更是差強人意，相當(dāng)一部分屬“安全、無效”和“安全、不怎么有效”。

杜冠華一語點破：這其中的主要原因是我國執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的較低，國內(nèi)的制藥企業(yè)幾乎無需進行深入的研究既可達標(biāo)。

杜冠華認為，現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是控制成分，控制含量，控制外觀性狀，這其實是追求末節(jié)而不是根本，只反映了藥品的一個側(cè)面，而真正的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要做的是仿制藥能夠與原研藥一樣做到藥效穩(wěn)定、一致。而我國的仿制藥，能做到化學(xué)等同已非易事，根本無從提起做到生物等同、安全等同、臨床等同。

一直以來，業(yè)內(nèi)普遍認為“我國部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距”。這一看法在進行了4年的“全國評價性抽驗工作”中進行的“探索性研究”中已被證明。此次結(jié)果顯示，部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，而這兩項指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。研究人員僅在體外實驗中就已發(fā)現(xiàn)，仿制藥制劑的體外多條溶出曲線與原研品皆相差甚遠。研究人員指出，如果體外溶出曲線都相差甚遠，可以想見，這樣的仿制藥與原研藥在體內(nèi)生物利用度上的差距會有多大。

專家指出，我國對于藥品質(zhì)控指標(biāo)的要求并不能完全揭示內(nèi)在質(zhì)量的差距。例如，在我國日前的評價體系中，溶出度試驗僅是采用一個介質(zhì)、一個時間點，一個限度來控制，與日美發(fā)達國家相比，顯得簡單也不盡完善。

一位在某藥企從事仿制藥物研發(fā)的研究人員告訴《醫(yī)藥經(jīng)理人》，他在對原研藥和國產(chǎn)首家或具有市場代表性仿制藥的溶出（釋放）曲線對比研究時發(fā)現(xiàn)，大部分國產(chǎn)的仿制藥僅僅只有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的介質(zhì)的曲線能與原研藥達到一致，其他介質(zhì)的f2值基本上達不到50（f2因子需大于50），特別是難溶性藥物，相似因子值更低。

謝沐風(fēng)指出，我國溶出度試驗標(biāo)準(zhǔn)擬定的出發(fā)點大多是“為了讓藥品合格”，這與發(fā)達國家“通過擬定嚴格的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者說擬定出能夠真正反映藥品內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，來促使制藥企業(yè)進行深入研究”的理念背道而馳。

藥品有效性問題，是體現(xiàn)制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心所在。謝沐風(fēng)發(fā)現(xiàn)，《規(guī)劃》中有55處提到了“標(biāo)準(zhǔn)”的字眼，他認為，唯有從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)入手才能徹底撬動藥品品質(zhì)提升的理念。因為“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力”。

質(zhì)量門檻虛設(shè)

目前，我國市場95%左右的藥品均為仿制藥，是名符其實的仿制藥大國。SFDA發(fā)布的《2010年藥品注冊審批年度報告》顯示，2010年，我國批準(zhǔn)的仿制藥為651件，占批準(zhǔn)藥品注冊審請總數(shù)的73%。有專家指出，我國仿制藥的申報和批準(zhǔn)數(shù)量只能用“驚人”二字來形容，而其根本原因在于我國技術(shù)審評要求的技術(shù)門檻過低所致。拿最簡單的樣品數(shù)為例，藥審部門要求藥廠提供中試規(guī)模為一萬片，而在日本，則需要十萬片。

在我國，一個仿制藥動輒就有幾十家上百家生產(chǎn)。有業(yè)內(nèi)專家戲稱，如果一個產(chǎn)品有30家生產(chǎn)，那企業(yè)已無多少利潤可言；若有50家生產(chǎn)，產(chǎn)品肯定被做爛了；到了100家，就只剩下價格肉搏了。而如能像日本和美國要求的那樣，仿制起來會有相當(dāng)?shù)碾y度，也不會出現(xiàn)一個產(chǎn)品有數(shù)十家，甚至是數(shù)百家生產(chǎn)，陷入低水平重復(fù)、惡性競爭的窘境了。

專家指出，某些產(chǎn)品現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和評價體系未能揭示出國內(nèi)仿制藥與進口原研藥內(nèi)在質(zhì)量上的根本差異，有的產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)不能有效的控制質(zhì)量，不能對違規(guī)投料，違反工藝生產(chǎn)或中成藥違法添加化學(xué)藥進行有效的控制。企業(yè)之所以敢犧牲質(zhì)量，甚至不斷壓縮成本，最根本的原因也是因為“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所設(shè)定的技術(shù)門檻太低、太寬泛”或是“評價體系制訂得不完善、不科學(xué)”。因為在藥檢所檢驗都合格，因此，便無需精益求精、精耕細作，反之則敢大膽偷工減料、甚至弄虛作假了。

其實，我國仿制藥水平參差不齊還有其歷史原因的。在1996年之前，我國的仿制藥均是由各省衛(wèi)生部門批準(zhǔn)生產(chǎn)，當(dāng)時口服化學(xué)藥品不需要要做生物等效性試驗。2002年，地方標(biāo)準(zhǔn)升為國家標(biāo)準(zhǔn)后，統(tǒng)一換發(fā)了文號，都變成了國藥準(zhǔn)字。而恰恰這部分地標(biāo)升國標(biāo)的仿制藥品種數(shù)量相當(dāng)龐大，正是一致性評價的一個重點。

1996年之后，雖然很多藥物是按照新藥批準(zhǔn)的，但其實這所謂的“新藥”大多數(shù)是仿制國外的藥物。這類品種都是按照法規(guī)做了一些“實驗”，也未要求做生物等效性實驗。而且監(jiān)管部門往往同時會批準(zhǔn)很多廠家生產(chǎn)。

2007年，我國修訂《藥品注冊管理辦法》，之后上市的仿制藥，有些品種雖然完成了生物等效性研究，但由于當(dāng)時對對照藥的選擇沒有非常明確的規(guī)定，結(jié)果可能出現(xiàn)一種奇特的現(xiàn)象：一家仿制原研藥，達到了90％的生物利用度，按照等效批準(zhǔn)了，第二家仿制企業(yè)按照第一家做生物等效性實驗，達到90％，雖然是等效了，但實際只相當(dāng)于原研藥80％的生物利用度。如此一家一家下去，結(jié)果生物利用度越仿制越低。

專家介紹說，在國外，尤其是發(fā)達國家，仿制藥的管理是非常嚴格的，必須有專門部門對其進行統(tǒng)籌。仿制藥從研發(fā)到上市，除了不必做動物實驗與臨床試驗之外，無論是實驗室條件、生產(chǎn)條件等都受到與品牌藥同樣嚴格規(guī)范。另外，為了證明仿制藥的臨床有效性和可接受性，必須單做生物等效性試驗。

從事藥品檢驗工作多年的謝沐風(fēng)認為，由于技術(shù)門檻過低，我國仿制藥制劑的質(zhì)量水平不但比日本落后30年，比美國落后40年，甚至與近鄰印度仿制藥相比，也有10年的差距，而且這樣的差距還在不斷加大。

不能為評價而評價

《規(guī)劃》中多處強調(diào)要“加強國家藥品標(biāo)準(zhǔn)研究，重點加強安全性指標(biāo)研究”和“堅持安全第一”的原則。有專家指出，其實仿制藥迫在眉睫需解決的是有效性問題。應(yīng)該將大政方針改為“重點加強安全性和有效性指標(biāo)研究”和“堅持安全為核心、有效性為根本的原則”。

北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹根據(jù)協(xié)和醫(yī)院臨床研究認為，我國仿制藥在質(zhì)控中存在以下幾個問題：缺乏對已上市產(chǎn)品全面了解，質(zhì)控研究比較盲目；未能結(jié)合處方工藝特點進行系統(tǒng)全面質(zhì)控，只進行簡單的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法驗證和檢驗；仿制藥與上市藥的質(zhì)量差異對比研究工作不深入；選擇對照品較隨意，某些對照品本身的安全性，有效性和質(zhì)量可控性研究尚不充分；工藝放大研究不充分；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂缺乏針對性，或安全性檢查項目限度的依據(jù)不足。因此，一致性評價中如何找到同品種產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量上的差異是亟待解決的問題。

據(jù)悉，國外一個成功的仿制藥從研發(fā)到獲批上市的流程平均也需要12～18個月的時間。在國內(nèi)，則時間相對短一些，如果企業(yè)在前期基礎(chǔ)、工藝等方面準(zhǔn)備充分的話，大概1年時間就可以上市。目前，我國醫(yī)藥行業(yè)的仿制創(chuàng)新大多只是簡單的把人家的產(chǎn)品拿來模仿生產(chǎn)，而缺乏對仿制品種的篩選和新劑型、新工藝的應(yīng)用和開發(fā)，其仿制創(chuàng)新能力也有待于提高。

謝沐風(fēng)指出，基于我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)能力和生產(chǎn)管理水平以及對仿制藥的認知程度，不但仿制藥的醫(yī)藥學(xué)研究基礎(chǔ)比較薄弱，在原輔料來源的選擇、原料晶型控制、處方及工藝參數(shù)的篩選、試驗穩(wěn)定性等方面的研究深度不夠。加之，個別藥品生產(chǎn)企業(yè)不嚴格執(zhí)行GMP要求，在起始物料選擇、生產(chǎn)過程以及終產(chǎn)品的控制上不夠嚴格，導(dǎo)致我國的仿制藥質(zhì)量參差不齊，甚至一些企業(yè)的仿制藥產(chǎn)品與原研藥相比，質(zhì)量和療效得不到有效保障。

謝沐風(fēng)介紹說，根據(jù)他對《日本藥品品質(zhì)再評價工程》的了解，我國仿制藥一致性評價工作也必將是一個長期系統(tǒng)的工程，需要浩繁縝密、艱苦卓絕的大量工作，絕非一蹴而就、輕而易舉能夠完成，故國家執(zhí)行者還需循序漸進、穩(wěn)步推進，同時也給企業(yè)一個緩沖期，一個適應(yīng)段，以達到科學(xué)和諧的發(fā)展。

杜冠華認為，國家啟動仿制藥一致性評價工作不能僅停留在一種愿望和理想狀態(tài)，不能為了評價而評價，而是真正要求仿制藥達到與被仿制藥的“一致性”：不僅化學(xué)等效，而且生物等效，治療等效，真正剔除“合格的無效藥”。

他特別強調(diào)，仿制藥的一致性和高質(zhì)量不是檢出來的，是通過研究生產(chǎn)出來的；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不是仿出來的，是根據(jù)具體情況和控制療效的目標(biāo)通過研究確定的；提高質(zhì)量水平不是提出要求就可以達到的，是鼓勵企業(yè)經(jīng)過認真研究提高技術(shù)能力和水平實現(xiàn)的。

據(jù)悉，SFDA對于達到一致性評價要求的品種，會在定價、醫(yī)保、招標(biāo)等方面給予一定的政策扶持；對達不到要求的品種，堅決予以淘汰，確?；舅幬锖团R床常用藥品的質(zhì)量。這項工作將和新版藥品GMP實施、新版藥典實施等相結(jié)合，與“十二五”規(guī)劃其他工作形成合力，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，進一步提高藥品質(zhì)量。

SFDA局長尹力已明確指出， 2013年年中和2015年年底，SFDA將牽頭對規(guī)劃執(zhí)行情況進行中期評估和終期考核，評估和考核結(jié)果向國務(wù)院報告。

據(jù)悉，仿制藥一致性評價工作已啟動，即將組建“一致性評價辦公室”、設(shè)置在中檢院。

有研究人員笑言，如果評價完之后至少40%的藥廠倒閉，才算是真正有效的評價。

據(jù)悉，美國FDA藥品審評中心的仿制藥辦公室采用溶出曲線來評價藥品內(nèi)在質(zhì)量，這也是日本實施至今的“藥品品質(zhì)再評價工程”的出發(fā)點。謝沐風(fēng)建議我國對于仿制藥的研發(fā)、審評以及內(nèi)在質(zhì)量的評價，也能從國家的層面參照以上兩國的做法，采用溶出曲線的方式來評價，并同時提高溶出度試驗標(biāo)準(zhǔn)、嚴格溶出度試驗參數(shù)，從而切實有效地提高國產(chǎn)仿制藥的品質(zhì)，力爭使其具有與進口原研藥相同的生物等效性，并最終得以促進我國工業(yè)藥劑學(xué)的發(fā)展，為國產(chǎn)仿制藥打入國際市場奠定基礎(chǔ)。

謝沐風(fēng)認為，先知先覺的企業(yè)可以在國家具體舉措出臺、強制實施前率先行動起來，對本公司已上市產(chǎn)品開展與原研品的一致性評價工作，無論是在新藥研發(fā)申報或是對已上市品種進行的二次開發(fā)，皆應(yīng)盡可能在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，將以上涉及的關(guān)鍵性評價指標(biāo)制訂得更為科學(xué)嚴謹，一旦國家實施到該品種，便能經(jīng)得起“大浪淘沙”，脫穎而出，也能在市場銷售和學(xué)術(shù)推廣上“做文章”。

崔昕，《醫(yī)藥經(jīng)理人》雜志首席記者。