連花清瘟膠囊/顆粒是應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)研發(fā)的用于治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病的代表性中成藥,在SARS、甲流、新冠肺炎等疫情防控中發(fā)揮重要作用。連花清瘟作為國(guó)家中醫(yī)藥重大成果“三方三藥”之一,列入國(guó)家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第四/五/六/七/八/九版)及國(guó)家中醫(yī)藥管理局《新冠肺炎感染者居家中醫(yī)藥干預(yù)指引》推薦用藥。連花清瘟上市至今近20年累計(jì)應(yīng)用11億余人次,應(yīng)用廣泛、用藥安全、療效確切,使其在我國(guó)及世界新冠肺炎疫情防控中發(fā)揮了積極作用。

一、連花清瘟匯集中醫(yī)藥兩千年抗擊疫病用藥經(jīng)驗(yàn),名方化裁應(yīng)用安全

連花清瘟以中醫(yī)絡(luò)病理論為指導(dǎo),針對(duì)“疫毒襲肺、壅滯肺絡(luò)”病機(jī)特點(diǎn),以“清瘟解毒、宣肺泄熱”作為組方原則。全方匯集中醫(yī)藥兩千年抗擊疫病的用藥經(jīng)驗(yàn),以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎(chǔ)方,汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗(yàn),廣藿香芳香化濕護(hù)脾胃,紅景天提高免疫固正氣,融匯三朝古方,祛邪與扶正兼顧,體現(xiàn)了積極干預(yù)組方特色[1]。

其中,麻杏石甘湯自漢代張仲景《傷寒論》創(chuàng)制以來,成為后世醫(yī)家清泄肺熱的代表方劑而沿用至今,一項(xiàng)納入765名受試者的Meta分析顯示應(yīng)用麻杏石甘湯安全性良好[2];銀翹散源自清代吳鞠通《溫病條辨》,清解外邪具有良效,一項(xiàng)納入848例受試者的Meta分析顯示,聯(lián)合應(yīng)用銀翹散比單用西藥療效更好,且在改善相應(yīng)指標(biāo)的同時(shí),不良反應(yīng)較單用西藥明顯降低[3]。通過檢索CNKI從1999年1月至2020年3月銀翹散相關(guān)研究文獻(xiàn)991篇,分析顯示聯(lián)合麻杏石甘湯的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越來越大一直延續(xù)至今,成為病毒類呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和新趨勢(shì)[4],也是國(guó)家及各省市新冠肺炎診療方案中推薦較多的方劑[5]。麻杏石甘湯與銀翹散聯(lián)合應(yīng)用更有利于提高臨床治療效果,改善患者臨床癥狀,臨床用藥安全[6-,7,8,9],且二者聯(lián)合應(yīng)用促進(jìn)疾病恢復(fù),減少不良反應(yīng)[10]。另有研究也顯示麻杏石甘湯、銀翹散與奧司他韋聯(lián)合應(yīng)用較單純應(yīng)用奧司他韋更具有安全性[11]。

連花清瘟中大黃汲取明代吳又可治瘟疫善用大黃通腑瀉肺的臨證經(jīng)驗(yàn);紅景天自南宋時(shí)期就作為藥用,在連花清瘟方中發(fā)揮清肺化瘀、調(diào)節(jié)免疫的功效,研究證實(shí)不同劑量的紅景天均不引起小鼠機(jī)體肝腎等組織的毒副反應(yīng),安全性很高[12]?？梢?連花清瘟膠囊源自三朝名方,相關(guān)經(jīng)典方劑沿用千年至今仍在臨床上廣泛使用,安全性良好。

二、藥理毒理研究證實(shí)連花清瘟安全性

臨床前安全性評(píng)價(jià):依據(jù)《中藥新藥研究指南》的要求對(duì)連花清瘟進(jìn)行了單次給藥毒性試驗(yàn)及一個(gè)月長(zhǎng)期毒性給藥試驗(yàn)以支持上市申請(qǐng),具體為:連花清瘟小鼠急性毒性試驗(yàn)(最大給藥量試驗(yàn));連花清瘟大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn),結(jié)果表明連花清瘟對(duì)大鼠一般狀況、體重、血象、生化指標(biāo)及主要臟器均無明顯影響,也未見肝腎功能異常反應(yīng)。

上市后系統(tǒng)毒理學(xué)研究:急性毒性實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果顯示連花清瘟給藥大鼠劑量達(dá)到18g/kg,相當(dāng)于人臨床用量的453倍,未出現(xiàn)藥物相關(guān)毒性反應(yīng)。長(zhǎng)期毒性研究中使用劑量相當(dāng)于人臨床用量24倍和145倍,犬、大鼠連續(xù)給藥4周,未出現(xiàn)不良反應(yīng)。安全藥理研究通過開展單次灌胃給藥對(duì)大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)、灌胃給藥對(duì)犬心肺功能影響的研究,結(jié)果表明連花清瘟對(duì)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系無影響,未見肝腎功能異常。

三、臨床研究證實(shí)連花清瘟應(yīng)用安全、有效

1、Meta分析表明連花清瘟安全性良好

一項(xiàng)連花清瘟自上市至2021年2月的217項(xiàng)臨床研究不良反應(yīng)的Meta分析,涉及連花清瘟治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等疾病的臨床研究,結(jié)果顯示連花清瘟或聯(lián)合常規(guī)藥物組較常規(guī)藥物組總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低(P<0.001),未見與連花清瘟有關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。該Meta分析中發(fā)現(xiàn)的連花清瘟主要不良反應(yīng)與國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)到的惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)一致[13],并已在2019年3月以嶺藥業(yè)對(duì)連花清瘟藥品說明書進(jìn)行的修訂中得到了體現(xiàn)。

  通過檢索PubMed、CNKI連花清瘟治療新冠肺炎的Meta分析文章共10篇,分析結(jié)果均顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,連花清瘟不僅在提高總有效率、提高癥狀消失率和CT好轉(zhuǎn)率、降低轉(zhuǎn)重癥率方面顯示出確切的臨床療效,而且具有良好的安全性,應(yīng)用連花清瘟未增加不良反應(yīng)發(fā)生率,未見肝損傷不良反應(yīng)的報(bào)道[14-23]。

2、連花清瘟治療無癥狀感染者、密切接觸者療效確切,安全性良好

針對(duì)無癥狀感染者,連花清瘟治療新冠病毒無癥狀感染者隨機(jī)對(duì)照研究顯示,連花清瘟在14天的隔離觀察期間明顯提高無癥狀感染者核酸轉(zhuǎn)陰率81.21%,核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較對(duì)照組縮短7天(近50%),降低臨床癥狀出現(xiàn)比例47.5%,降低轉(zhuǎn)為普通型比例51.4%,且無記錄嚴(yán)重不良事件。該研究發(fā)表于J Integr Complement Med(影響因子2.579)[24]。

針對(duì)密切接觸者,完成連花清瘟前瞻性開放標(biāo)簽1976例真實(shí)世界研究,結(jié)果顯示,密接及次密接人群預(yù)防應(yīng)用連花清瘟后核酸檢測(cè)陽(yáng)性率較對(duì)照組降低76%,發(fā)熱癥狀的發(fā)生率較對(duì)照組降低85%,服用連花清瘟具有良好的安全性,文章發(fā)表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine(影響因子2.64)[25]。

四、連花清瘟上市近20年,不良反應(yīng)屬于非常罕見級(jí)別,臨床應(yīng)用安全

國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告顯示,連花清瘟膠囊自上市截止2022年11月30日,累積銷售量約424億粒。按照口服一次4粒,一日3次,3天作為一個(gè)療程估算用藥人數(shù)約11.79億人次,不良反應(yīng)發(fā)生率0.10?(十萬(wàn)分之一)。根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦,其不良反應(yīng)發(fā)生率屬于非常罕見級(jí)別,未見與連花清瘟相關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。

經(jīng)檢索,截止2022年11月,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的“藥械安全警示”、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的“藥品說明書修訂公告”和藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)等藥械安全性提示均未曾涉及到連花清瘟。從目前監(jiān)測(cè)情況來看,該品種的風(fēng)險(xiǎn)低,且該品種說明書中不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等用藥安全方面的提示已較為充分,產(chǎn)品說明書中列出的常規(guī)藥物警戒措施基本可以滿足臨床安全合理用藥的需求。

綜上可見,連花清瘟汲取兩千年中醫(yī)藥抗疫用藥經(jīng)驗(yàn),匯集東漢張仲景《傷寒雜病論》、清代吳鞠通《溫病條辨》及明代吳又可《溫疫論》三朝名方,配伍紅景天清肺化瘀、調(diào)節(jié)免疫,藿香芳香化濕護(hù)脾胃,組方用藥歷史悠久。臨床前藥理毒理研究顯示連花清瘟在急性毒理、長(zhǎng)期毒理和安全藥理等方面均具有良好安全性,未見肝腎功能損傷。連花清瘟自上市以來開展了百余項(xiàng)臨床研究,Meta分析顯示在治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等疾病方面均具有良好的安全性。該藥物上市后近20年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)到的最常見的不良反應(yīng)已在說明書中加以體現(xiàn)?？傊?連花清瘟從組方用藥歷史實(shí)踐、臨床前藥理毒理、臨床研究及Meta分析、上市后大規(guī)模人群中不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等多方面均證實(shí)其具有良好的安全性,30余次列入病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病國(guó)家權(quán)威指南共識(shí)推薦用藥,成為應(yīng)對(duì)呼吸系統(tǒng)公共衛(wèi)生事件的品牌中成藥。

五、連花清瘟與布洛芬等西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性

一項(xiàng)針對(duì)112例兒童的連花清瘟和布洛芬顆粒等西藥聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究,結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用與單用布洛芬顆粒西藥不良反應(yīng)發(fā)生率無差異,未見肝腎功能損傷[26]。一項(xiàng)提取近10年全國(guó)18家三甲醫(yī)院應(yīng)用連花清瘟的真實(shí)世界研究,顯示連花清瘟與抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、祛痰止咳藥、擴(kuò)張支氣管藥、保護(hù)胃黏膜藥聯(lián)合應(yīng)用,療效確切,安全性良好,并未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[27]。另有一項(xiàng)來自全國(guó)16家三甲等醫(yī)院的醫(yī)療信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析顯示,連花清瘟與乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水楊酸等藥物聯(lián)合應(yīng)用,安全性良好,未見連花清瘟相關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。目前,連花清瘟被國(guó)家中醫(yī)藥管理局《新冠病毒感染者居家指引(第一版)》,與布洛芬等西藥均列為新冠肺炎感染者居家常用藥物。

綜上,連花清瘟常規(guī)聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥物(如布洛芬)臨床安全性良好。同時(shí)我們可以看到,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等說明書均提示具有肝腎毒性,嚴(yán)重肝腎功能不全者應(yīng)慎用,嚴(yán)禁過量和反復(fù)多次使用。因此,連花清瘟與布洛芬聯(lián)合使用時(shí),需重點(diǎn)關(guān)注是否存在解熱鎮(zhèn)痛藥物使用禁忌情況,在醫(yī)師指導(dǎo)下聯(lián)合使用。

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