隨著人類(lèi)基因組研究不斷取得新進(jìn)展，很多以往難以治愈的疾病迎來(lái)了新的治療機(jī)會(huì)?；蛑委熡型鉀Q治療領(lǐng)域未滿足的醫(yī)療需求，并有望治愈某些遺傳性疾病。隨著研究工具和技術(shù)日趨先進(jìn)，基因治療正以前所未有的速度加速發(fā)展。

　　然而基因治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，全球監(jiān)管法規(guī)也一直在不斷變化和完善。在本文中，來(lái)自普米爾醫(yī)藥（Premier Research）的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)探討了基因治療試驗(yàn)的監(jiān)管環(huán)境，幫助申辦方代入美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）等機(jī)構(gòu)監(jiān)管思路應(yīng)對(duì)相關(guān)挑戰(zhàn)，從而“直球”式提升基因治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)效率。

　　美國(guó)監(jiān)管框架

　　由于其獨(dú)特的作用機(jī)制和相關(guān)的新風(fēng)險(xiǎn)，基因治療產(chǎn)品受到一些不適用于小分子治療的法規(guī)約束。近年來(lái)，隨著研究進(jìn)展和新產(chǎn)品獲批上市，基因治療監(jiān)管格局已從高層指導(dǎo)向更細(xì)化的指導(dǎo)演進(jìn)，并側(cè)重于檢測(cè)、制造或特定疾病狀態(tài)。自2020年1月以來(lái)，F(xiàn)DA已陸續(xù)為基因治療項(xiàng)目申辦方發(fā)布了10份指導(dǎo)文件，以配合和支持研究進(jìn)展[1]。

　　近年來(lái)FDA關(guān)于基因治療的指導(dǎo)文件具有一個(gè)關(guān)鍵特點(diǎn)：在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，強(qiáng)調(diào)權(quán)衡非臨床數(shù)據(jù)中識(shí)別出的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn)包括基因治療產(chǎn)品的基因組整合、基因組編輯、延長(zhǎng)轉(zhuǎn)基因表達(dá)、潛伏期和持續(xù)感染。與此同時(shí)，生物分布研究在臨床前基因治療研究中越加受到更多關(guān)注。此外，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）新近發(fā)布了關(guān)于構(gòu)建和處理基因治療產(chǎn)品的生物安全實(shí)踐和控制策略的指南[2]。

　　歐盟監(jiān)管框架

　　在歐盟，最重要的基因治療指南是歐洲藥品管理局（EMA）關(guān)于基因治療醫(yī)用產(chǎn)品質(zhì)量、非臨床和臨床方面的指南。然而，每個(gè)成員國(guó)都有自己的指令，可能需要相關(guān)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)（EC）或轉(zhuǎn)基因生物（GMO）機(jī)構(gòu)進(jìn)行額外審查。

　　為了簡(jiǎn)化監(jiān)管程序，EMA成立了高級(jí)治療委員會(huì)(CAT)，該委員會(huì)在開(kāi)發(fā)過(guò)程中就所有前沿療法藥物（ATMP，包括基因治療）的分類(lèi)提供科學(xué)建議，為ATMP計(jì)劃提供科學(xué)建議并審查ATMP檔案。

　　加速審批途徑

　　用于治療嚴(yán)重或危及生命的疾病，以及存在巨大醫(yī)療需求的基因治療產(chǎn)品，有機(jī)會(huì)獲得加速批準(zhǔn)資格。FDA提供以下加速審批途徑：

　　•快速通道（Fast Track）認(rèn)定：該途徑為申辦方提供了與FDA更頻繁的溝通機(jī)會(huì)，以及生物制劑許可證申請(qǐng)（BLA）的滾動(dòng)審查。快速通道產(chǎn)品也有資格獲得優(yōu)先審查和加速批準(zhǔn)。

　　•突破性療法（Breakthrough Therapy）認(rèn)定：提供了與快速通道相同的益處，以及大量的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指導(dǎo)。

　　•優(yōu)先審查（Priority Review）：是在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行的監(jiān)管審查，而不是標(biāo)準(zhǔn)的10個(gè)月。

　　•加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）：允許基于替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)進(jìn)行批準(zhǔn)。

　　•再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法（RMAT）認(rèn)定：如果初步臨床證據(jù)足以證明該產(chǎn)品可解決待滿足醫(yī)療需求的潛力，則產(chǎn)品可能適用RMAT認(rèn)定。如果基因治療產(chǎn)品研發(fā)項(xiàng)目同時(shí)獲得RMAT指定和加速批準(zhǔn)的資格，那么申辦方可以與FDA合作制定策略，從而有效獲取初步批準(zhǔn)后所需的必要驗(yàn)證性數(shù)據(jù)。

　　此外，F(xiàn)DA還為“由于使用復(fù)雜制造技術(shù)、開(kāi)發(fā)創(chuàng)新設(shè)備或尖端檢測(cè)方法而導(dǎo)致的未知安全狀況，從而帶來(lái)獨(dú)特挑戰(zhàn)的產(chǎn)品”提供了INTERACT會(huì)議——該會(huì)議為申辦方提供了與生物制品評(píng)估和研究中心（CBER，F(xiàn)DA下屬機(jī)構(gòu)）工作人員進(jìn)行非正式協(xié)商的機(jī)會(huì)，從而就廣泛研發(fā)主題獲得指導(dǎo)性建議[3]。

　　而在歐盟，加快批準(zhǔn)的主要途徑是優(yōu)先藥物（PRIME）資格認(rèn)定。其他加速審批途徑包括加速評(píng)審（Accelerated Assessment）和附條件批準(zhǔn)（Conditional Approval）。

　　隨著基因治療的加速發(fā)展，F(xiàn)DA、EMA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)收到的相關(guān)審批項(xiàng)目也日益增多。基因治療產(chǎn)品申辦方需要在不斷變化的監(jiān)管和臨床試驗(yàn)環(huán)境中持續(xù)應(yīng)對(duì)多重挑戰(zhàn)。與一個(gè)擅于通過(guò)具有靈活性和創(chuàng)造性的方法應(yīng)對(duì)此類(lèi)先進(jìn)療法復(fù)雜監(jiān)管環(huán)境的CRO團(tuán)隊(duì)合作，有利于簡(jiǎn)化流程，為產(chǎn)品的成功上市提速。

　　關(guān)于普米爾醫(yī)藥

　　普米爾醫(yī)藥（Premier Research）目前已經(jīng)充分掌握腫瘤學(xué)和血液學(xué)、罕見(jiàn)病、神經(jīng)科學(xué)、全球開(kāi)發(fā)注冊(cè)策略等各方面領(lǐng)域。依托20多年產(chǎn)品開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，公司可以提供從初始策略制定、臨床開(kāi)發(fā)再到最終監(jiān)管申報(bào)的一站式全方位服務(wù)。過(guò)去5年來(lái)，普米爾醫(yī)藥在腫瘤學(xué)、血液學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和罕見(jiàn)病等多個(gè)治療領(lǐng)域進(jìn)行了60多項(xiàng)基因和細(xì)胞療法試驗(yàn)。如需了解更多信息，歡迎搜索微信公眾號(hào)“Premier Research”關(guān)注垂詢(xún)。

　　參考資料：

　　[1]Food and Drug Administration.Cellular&Gene Therapy Guidances,as of December 10,2021.Available at https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/biologics-guidances/cellular-gene-therapy-guidances.

　　[2]Official Journal of the European Union.Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 on the contained used of genetically modified micro-organisms.Available at https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32009L0041.

　　[3]U.S.Food and Drug Administration.INTERACT