近年來(lái)，兒童藥短缺問(wèn)題嚴(yán)重，引起政府有關(guān)部門(mén)高度重視。第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)有2.53億兒童人口，占總?cè)丝诘?8%。隨著國(guó)家全面開(kāi)放二胎和三孩，兒童醫(yī)療需求亦不斷高漲，診療人次以每年400萬(wàn)～500萬(wàn)人次遞增，占全國(guó)門(mén)診總量10%以上。

需求旺盛的另一端卻是供給偏弱，主要反映在兒童藥品種緊缺，企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足。

根據(jù)全國(guó)工商聯(lián)藥業(yè)商會(huì)調(diào)查顯示，截至2019年9月，在我國(guó)6000多家藥廠中，專門(mén)生產(chǎn)兒童藥品的僅10余家，有兒童藥品生產(chǎn)部門(mén)的企業(yè)僅30多家。從品種來(lái)看，常規(guī)藥品中，成人處方藥有3600多種，兒童專用藥僅有60多種。兒童藥研發(fā)也十分落后，截至2021年1月1日，我國(guó)共收錄上市產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)228448個(gè)，其中兒科專用藥物（按兒童、兒科、小兒等統(tǒng)計(jì)）批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)為3826個(gè)，占比僅1.7%。

為解決這一問(wèn)題，國(guó)家有計(jì)劃鼓勵(lì)兒童藥生產(chǎn)研發(fā)，兒童用藥專業(yè)化發(fā)展已成趨勢(shì)，千億市場(chǎng)靜待爆發(fā)。

醫(yī)保政策紅利釋放

優(yōu)先審批利好創(chuàng)新‍‍

2018年10月25日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于印發(fā)國(guó)家基本藥物目錄（2018年版）的通知》，685個(gè)品種入圍。2018版基藥目錄重點(diǎn)修訂了兒童藥類(lèi)別、品種、劑型、規(guī)格，新增臨床急需兒童用藥22種，包含3個(gè)兒科化學(xué)藥品和13個(gè)中成藥。適應(yīng)癥方面，主要包括抗感染用藥、呼吸系統(tǒng)用藥以及消化和胃腸用藥。

圖1 2018版基藥目錄新增兒童用藥

2018版基藥目錄的修訂緊密貼合臨床需求和兒童發(fā)病特點(diǎn)。兒童呼吸系統(tǒng)疾病患病率高居榜首，其中以感冒發(fā)燒、咳嗽、支氣管炎、哮喘、肺炎等疾病最為常見(jiàn)。位列第二的疾病類(lèi)型是兒童消化系統(tǒng)疾病，最常見(jiàn)的疾病種類(lèi)包括消化不良、兒童腹瀉、胃腸炎等。這兩類(lèi)是兒童常見(jiàn)病用藥的主要構(gòu)成部分，在兒童處方藥中占比也最大。

2019年8月27日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《第三批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》，清單共有37種藥品，除了上述兒童常見(jiàn)病用藥，如阿司匹林、甲硝唑，此次清單含有較多心血管系統(tǒng)用藥、性發(fā)育用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥和罕見(jiàn)病用藥。

圖2 第三批鼓勵(lì)研發(fā)兒童藥品清單

四氫生物蝶呤（BH4）用于治療苯丙酮尿癥，患者BH4合成或代謝途徑中某種酶的先天性缺陷，導(dǎo)致苯丙氨酸代謝障礙，出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)精神損害。2018年5月11日，該疾病被列入國(guó)家衛(wèi)健委聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》。默克的科望為BH4替代治療用藥，國(guó)內(nèi)臨床研究表明，對(duì)于BH4缺乏癥患兒在進(jìn)行相應(yīng)的藥物口服治療后，患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)，尤其是3個(gè)月內(nèi)及時(shí)治療的患兒，其智力發(fā)育接近正常兒童。

噻嗎洛爾在小兒人群中的治療具有安全性，小兒眼科醫(yī)師將其作為青光眼的一線治療藥物已經(jīng)超過(guò)30年。研究證實(shí)，局部使用馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤具有安全、有效且價(jià)格便宜等優(yōu)勢(shì)，美國(guó)兒科醫(yī)師協(xié)會(huì)將其推薦為治療表淺型局限性嬰幼兒血管瘤（面積較?。┑氖走x用藥之一。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)商品化噻嗎洛爾凝膠制劑，市售馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液為水溶液制劑，使用不方便，劑量不容易掌握，長(zhǎng)期使用會(huì)致皮膚干燥、脫皮。

對(duì)比之下不難看出，2018年基藥目錄新增的兒童用藥是為了滿足基礎(chǔ)臨床需求，在此基礎(chǔ)上，《第三批清單》中的苯丙酮尿癥、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、嬰幼兒血管瘤、性早熟、癲癇等疾病藥物則以查缺補(bǔ)漏為主。兒童作為祖國(guó)的未來(lái)和希望，其中的每一個(gè)小群體更不能被忽視?！兜谌鍐巍贩从沉伺R床需求甚為迫切的兒童疾病領(lǐng)域，藥物可及性問(wèn)題亟待改善，企業(yè)大有可為。

真實(shí)世界證據(jù)助力研發(fā)

市場(chǎng)價(jià)值加速轉(zhuǎn)化‍‍‍

進(jìn)入醫(yī)保目錄，納入優(yōu)先審評(píng)審批，很大程度上解決了兒童藥生產(chǎn)企業(yè)面臨的成本高和長(zhǎng)周期問(wèn)題，消弭了企業(yè)的后顧之憂。不過(guò)兒童藥研發(fā)還有一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，與成人試驗(yàn)相比，兒童臨床試驗(yàn)常常難以開(kāi)展，導(dǎo)致藥物在兒童中使用的有效性和安全性評(píng)價(jià)不足。

針對(duì)企業(yè)面臨的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2020年8月發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審批的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。真實(shí)世界研究（Real-World-Research/Study，RWR/RWS）作為新研究方法的一種，已逐步用于支持兒童藥物的研發(fā)與審評(píng)，為新藥注冊(cè)、擴(kuò)展兒童適應(yīng)癥、完善兒童劑量方案等提供支持。

真實(shí)世界證據(jù)并非簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)采集，而是在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中獲得質(zhì)量可靠的數(shù)據(jù)，正如《指導(dǎo)原則》指出，兒童藥物研發(fā)應(yīng)始終圍繞一個(gè)核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據(jù)。基于此，《指導(dǎo)原則》歸納了在兒童藥物研發(fā)中真實(shí)世界證據(jù)較常應(yīng)用的五大情形：

（1）長(zhǎng)期用藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，如藥物對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響；

（2）為滿足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究；

（3）臨床實(shí)踐中已積累大量數(shù)據(jù)，預(yù)期可以提供針對(duì)具體問(wèn)題的充分證據(jù)，如超說(shuō)明書(shū)使用劑量的安全有效性數(shù)據(jù)、合并用藥數(shù)據(jù)等；

（4）經(jīng)過(guò)外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風(fēng)險(xiǎn)小的情況，可作為批準(zhǔn)或條件性批準(zhǔn)的驗(yàn)證證據(jù)；

（5）難以在某年齡段人群中獨(dú)立開(kāi)展RCT或某年齡段人群無(wú)法參與關(guān)鍵RCT，如早產(chǎn)兒、新生兒等。

目前，提供安全性證據(jù)是真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中最常見(jiàn)的應(yīng)用模式，此外就是支持用藥方案優(yōu)化：比如擴(kuò)展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴(kuò)展）、優(yōu)化給藥劑量或頻次（如根據(jù)kg體重細(xì)化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類(lèi)型果汁、果醬等同服）等。

《指導(dǎo)原則》為企業(yè)提供了真實(shí)世界研究在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用范圍和時(shí)機(jī)，通過(guò)將真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)有機(jī)結(jié)合，二者“互為補(bǔ)充，互為支撐”，企業(yè)可有效節(jié)約兒童研究資源，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量和研究效率。

隨著兒童用藥短缺問(wèn)題得到高度重視，二胎和三孩政策的有序開(kāi)展，我國(guó)兒童藥市場(chǎng)需求不斷增加。行業(yè)預(yù)計(jì)，2022年我國(guó)兒童藥市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)2000億元。同時(shí)，兒童藥市場(chǎng)供給側(cè)改革和轉(zhuǎn)型升級(jí)也將迎來(lái)爆發(fā)。

后記：傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究是“互為補(bǔ)充，互為支撐”的關(guān)系，并且在新藥上市申請(qǐng)中，真實(shí)世界證據(jù)不可取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)。因此，對(duì)于兒童藥物研發(fā)，企業(yè)只有踏踏實(shí)實(shí)做好傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，才能不斷創(chuàng)新和可持續(xù)發(fā)展。