多個品種被檢出致癌物 影響大批藥企
關(guān)于這個致癌物,國家藥監(jiān)局發(fā)文了。
1.多個品種被檢出致癌物
5月8日,國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)。
國家藥監(jiān)局藥審中心在《指導(dǎo)原則》中表示,自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺(NDMA)以來,陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì),如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn),在個別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中(如雷尼替?。?,亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。
亞硝胺類雜質(zhì)屬于ICH M7(R1)(《評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》)指南【1】中提及的“關(guān)注隊列”物質(zhì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單【2】,NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì);根據(jù)國際認(rèn)可數(shù)據(jù)庫,已有部分亞硝胺類雜質(zhì)有公開的致癌性數(shù)據(jù),如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)、N-亞硝基二丁胺(NDBA)等。
為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控,實現(xiàn)有效的風(fēng)險控制,國家藥監(jiān)局藥審中心制定《指導(dǎo)原則》,旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。
根據(jù)要求,藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任,對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理,盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入,若確不能完全避免的,應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險,并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。
2.亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生原因
根據(jù)《指導(dǎo)原則》,亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因,如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來講,亞硝胺類雜質(zhì)可能通過以下途徑引入:
1、由工藝引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險
目前所知,NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過亞硝化機(jī)理生成。即在一定條件下,胺類化合物尤其是仲胺,與亞硝酸鈉(NaNO2)或其他亞硝化試劑反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料(包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等),有較高的風(fēng)險引入亞硝胺類雜質(zhì);即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料,也可能會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
除物料本身帶有仲胺結(jié)構(gòu)外,仲胺可能的來源有:伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì);酰胺類溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)在適宜的條件下(如:酸性,高溫等)可能產(chǎn)生仲胺。
亞硝化試劑可能引入來源有:亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)(如:疊氮化鈉等),胺類化合物的氧化等。
2、由污染引入的風(fēng)險
原料藥生產(chǎn)過程中使用了被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料(起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等)可能帶來亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險。
使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險。已發(fā)現(xiàn)的回收物料被亞硝胺污染的實例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫(用作疊氮化三丁基錫的來源)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的品種,交叉污染也可能成為引入亞硝胺類雜質(zhì)的潛在原因。
3、降解產(chǎn)生風(fēng)險
某些藥物本身會降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì),如雷尼替丁在高溫下會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
3.亞硝胺類雜質(zhì)事件回顧
“纈沙坦事件”始于2018年6月15日,華海藥業(yè)在對其纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過程中,發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為NDMA,隨后主動向國家藥監(jiān)局、歐洲藥品管理局、美國FDA等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)報告。
隨后在2018年7月5日,歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布召回公告稱,正在審查含有纈沙坦活性物質(zhì)的藥物。這次審查,是因為華海藥業(yè)在提供給歐洲市場的部分纈沙坦制劑的原料藥中意外發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)亞硝基二甲胺(NDMA)。
2018年7月29日,國家藥監(jiān)局發(fā)布通知,介紹浙江華海藥業(yè)股份有限公司纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)有關(guān)情況,并要求有關(guān)藥企召回纈沙坦產(chǎn)品。
隨著“纈沙坦事件”開始發(fā)酵,華海藥業(yè)多次針對此事件發(fā)布公告,并稱NDMA雜質(zhì)是使用公司現(xiàn)行注冊工藝正常生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的微量工藝雜質(zhì),公司的工藝變更均經(jīng)過各國藥監(jiān)部門批準(zhǔn),在符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的前提下合規(guī)生產(chǎn)。
2019年9月13日,F(xiàn)DA警示在雷尼替丁樣品中檢出NDMA。2020年4月1日,美國FDA在公告中要求,生產(chǎn)商從市場上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品,原因在于FDA已確定有些雷尼替丁產(chǎn)品如果存貯在高于室溫的環(huán)境,其中的雜質(zhì)會隨存儲時間而增加,并且導(dǎo)致消費者暴露于不可接受的雜質(zhì)水平中。
2020年4月30日,歐洲藥品管理局EMA發(fā)布文件,EMA人藥委員會(CHMP)建議停用所有歐盟境內(nèi)的雷尼替丁藥品,因為出現(xiàn)低水平的NDMA雜質(zhì)。
據(jù)不完全統(tǒng)計,目前諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經(jīng)對雷尼替丁進(jìn)行召回。
責(zé)任編輯:露兒
-
醫(yī)藥代表系統(tǒng)學(xué)習(xí)產(chǎn)品知識的十個步驟
每個剛?cè)胄械尼t(yī)藥代表初期都會接受公司大量培訓(xùn),產(chǎn)品知識培訓(xùn)更是重中之重,不僅培訓(xùn)而且還要考試。...
-
“3+6”醫(yī)用耗材帶量采購,價格信息公布
吉林省政府采購中心消息發(fā)布《京津冀及黑吉遼蒙晉魯醫(yī)用耗材(人工晶體類)聯(lián)合帶量采購文件(LH-HD2020-1)》(下稱《采購文件》),公布人工晶體類耗材的具體采購品種、申報價格等信息。 ...
-
首輪價格降幅低于42% 醫(yī)療器械企業(yè)直接淘汰
首輪價格降幅低于42% 醫(yī)療器械企業(yè)直接淘汰...
-
Q1最慘淡的兩大藥品領(lǐng)域,代表都離職了!
中國雖然是世界上最先控制住疫情的國家,但隨著全球疫情的爆發(fā),輸入病例不斷上升,加上中國本土還有不少無癥狀感染患者,這使得中國經(jīng)濟(jì)無法完全恢復(fù)正常。...
-
某些藥企又要開啟新一輪裁員了
做代表難,今年更加難。除了國家級的帶量采購,省級也有帶量采購,感覺就像是夾縫中求生存。...
-
兩家外企大裁員,患教專員全部解散!
兩家外企大裁員,患教專員全部解散!...
-
執(zhí)業(yè)藥師掛證,面臨終生逐出行業(yè)的巨大風(fēng)險
執(zhí)業(yè)藥師掛證,面臨終生逐出行業(yè)的巨大風(fēng)險...
-
虛開發(fā)票2.5億,涉多家藥械企業(yè)(附目錄)
近日,國家稅務(wù)總局馬鞍山市稅務(wù)局發(fā)布的《重大稅收違法案件信息公告2020年3月》顯示,51家企業(yè)涉嫌虛開發(fā)票,其中24家是藥械企業(yè)或相關(guān)資訊、服務(wù)企業(yè)。...
-
91家藥企收入公開:以嶺、科倫、康恩貝…
突如其來的新冠肺炎疫情,對中國的沖擊力和沖擊面都超過了2003年的非典,對中國經(jīng)濟(jì)乃至世界經(jīng)濟(jì)也產(chǎn)生了不可避免的影響,也嚴(yán)重擾亂了正常的經(jīng)濟(jì)運行節(jié)奏。...
-
重磅!42家藥企被曝藥品不合格!
3月25日,國家藥監(jiān)局發(fā)布《廣西壯族自治區(qū)藥品監(jiān)督管理局藥品質(zhì)量公告(2020年第1期)》,53批次不合格藥品曝光。...
-
突發(fā)!一藥企宣布裁員53%!多家藥企頻現(xiàn)降薪、裁員
美國生物制藥公司Sage Therapeutics宣布重組,將裁員340人,占總員工總數(shù)53%!...
-
知名藥企重磅業(yè)務(wù),停了!
近日,諾華公司官網(wǎng)宣布,終止將山德士美國仿制口服固體和皮膚病業(yè)務(wù)出售給Aurobindo Pharma USA Inc.的協(xié)議。原因是該決定未在預(yù)期的時間計劃內(nèi)獲得美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(FTC)批準(zhǔn)。...