今年以來(lái)，新冠肺炎疫情席卷全球，美國(guó)在應(yīng)對(duì)疫情的同時(shí)，F(xiàn)DA的新藥審批依舊給力。4月，F(xiàn)DA陸續(xù)批出5款創(chuàng)新藥，包括4款生物藥和1款化學(xué)藥。

圖1：2000年至今FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)

  　　2020年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)5款創(chuàng)新藥，其中包括治療1型神經(jīng)纖維瘤病的Koselugo、治療膽管癌的Pemazyre、治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的Tukysa、治療三陰乳腺癌的Trodelvy，以及治療帕金森病的Ongentys。獲批上市的新藥含金量極重，囊括多個(gè)突破性療法、多個(gè)首款。   　

全球藥物研發(fā)市場(chǎng)的趨勢(shì)風(fēng)口，在4月獲批的新藥上表現(xiàn)得淋漓盡致。一方面生物藥是目前全球最具投資價(jià)值的醫(yī)藥細(xì)分領(lǐng)域。憑借生物藥卓越的療效，2019年全球最暢銷(xiāo)10款藥物中有7款是生物藥，排在榜首的是“藥王”阿達(dá)木單抗。4月批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥有4款是生物藥，包括3款單抗和1款A(yù)DC藥物，可謂相當(dāng)亮眼。另一方面腫瘤藥市場(chǎng)火熱依舊。腫瘤因?yàn)榘l(fā)病機(jī)制的迥異，且患者人群龐大，是各大研發(fā)企業(yè)競(jìng)相角逐的大蛋糕。4月批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥中抗腫瘤藥占80%，無(wú)論是罕見(jiàn)瘤種1型神經(jīng)纖維瘤病、膽管癌，還是高發(fā)瘤種乳腺癌，讓患者擁有新希望。   　　

表1：FDA批準(zhǔn)新藥的詳細(xì)信息

零的突破   　　

Koselugo（selumetinib）   　　

4月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿斯利康的激酶抑制劑Koselugo（selumetinib）上市，用于2歲及2歲以上患有1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）的兒童治療癥狀性、無(wú)法手術(shù)切除的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。Koselugo是1型神經(jīng)纖維瘤病領(lǐng)域的突破，成為首款獲得FDA批準(zhǔn)用于治療該病的藥物。此前，Koselugo已獲得FDA授予的孤兒藥資格、罕見(jiàn)兒科疾病用藥、突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格等資格認(rèn)定。目前，該藥也已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了上市申請(qǐng)。  

1型神經(jīng)纖維瘤病是一種罕見(jiàn)的、令人衰弱的遺傳病，大約3000～4000個(gè)新生兒就有1個(gè)患病。30%-50%左右的1型神經(jīng)纖維瘤病患者神經(jīng)鞘內(nèi)會(huì)生長(zhǎng)叢狀神經(jīng)纖維瘤。這些叢狀神經(jīng)纖維瘤可引起很多臨床問(wèn)題，如疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙、氣道功能障礙、腸/膀胱功能障礙和畸形。此次批準(zhǔn)主要基于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，Koselugo作為口服單藥治療的總緩解率（ORR）達(dá)66%（50例患者中有33例確診為部分緩解），這些患者中，82%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了12個(gè)月或更長(zhǎng)。   　　

Koselugo的活性成分selumetinib是一款選擇性MEK1/2激酶抑制劑，MEK是RAS/MAPK信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白激酶，而NF1的發(fā)病正是由于NF1基因突變擾亂了RAS/MAPK信號(hào)通路所導(dǎo)致的腫瘤生長(zhǎng)。目前，由阿斯利康申報(bào)的selumetinib膠囊已獲得我國(guó)臨床默示許可，用于3歲及3歲以上兒童和青少年患有癥狀性和/或進(jìn)展性、無(wú)法手術(shù)的1型神經(jīng)纖維瘤相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤治療。   　　

表2：selumetinib膠囊獲批臨床信息

信達(dá)再下一城   　　

Pemazyre（pemigatinib）   　　

4月20日，信達(dá)生物宣布，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)其合作伙伴Incyte公司靶向抗癌藥Pemazyre（pemigatinib）上市，用于治療既往接受過(guò)治療、采用FDA批準(zhǔn)方法檢測(cè)的具有FGFR2基因融合或其他重排且不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者。Pemazyre沖膽管癌傳統(tǒng)治療的困境，是首款獲得批準(zhǔn)用于治療膽管癌的靶向藥物。此前，Pemazyre已獲得FDA授予的突破新療法、孤兒藥、優(yōu)先審批等多項(xiàng)資格認(rèn)定。  

優(yōu)異的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為Pemazyre獲批奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在一項(xiàng)名為FIGHT-202的國(guó)際多中心、開(kāi)放性、單臂2期臨床研究中，Pemazyre治療存在FGFR2融合/重排患者的客觀緩解率達(dá)35.5%，疾病控制率超過(guò)80%，且起效迅速、作用持久。Pemazyre為膽管癌患者帶來(lái)更高質(zhì)量生存的希望。   　　

2018年末，信達(dá)生物和Incyte公司就Incyte的3個(gè)臨床階段候選藥物達(dá)成了戰(zhàn)略合作，包括pemigatinib、itacitinib和parsaclisib。信達(dá)生物擁有以上3個(gè)藥物在中國(guó)（包括香港/澳門(mén)、臺(tái)灣地區(qū)）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。pemigatinib國(guó)內(nèi)已啟動(dòng)2期臨床試驗(yàn)，信達(dá)生物在2020年3月宣布pemigatinib完成中國(guó)首例患者給藥。   　

　“女性殺手”組合藥   　　

Tukysa（tucatinib）   　　

4月18日，西雅圖遺傳學(xué)公司宣布，其靶向抗癌藥Tukysa（tucatinib）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合使用，治療此前已接受至少一次抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）療法的晚期無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性的乳腺癌成人患者，包括發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者。Tukysa是一種靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），此前已獲得FDA授予的孤兒藥資格、突破性藥物資格和優(yōu)先審查。相比FDA目標(biāo)行動(dòng)日期提前了4個(gè)月獲批的Tukysa目前也在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。  

乳腺癌是著名的“女性殺手”，發(fā)病率占據(jù)女性惡性腫瘤首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年新增乳腺癌患者近30萬(wàn)人左右，其中HER2陽(yáng)性占15%～25%。此次批準(zhǔn)得到名為 HER2CLIMB 的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。數(shù)據(jù)表明，與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，Tukysa三藥方案將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了46%，顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期，客觀緩解率提高將近一倍（40.6% vs 22.8%），對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者中，Tukysa三藥方案同樣顯示優(yōu)秀的療效。   　　

Tukysa的活性藥物成分tucatinib，這是一種口服生物有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)HER2具有高度選擇性。HER2是治療乳腺癌的重要靶點(diǎn)，雖然目前尚未有國(guó)產(chǎn)HER2抗體獲批，但HER2市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，申報(bào)HER2抗體的企業(yè)已超過(guò)20家，包括復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、嘉和生物等，廣度涉及單抗、雙抗、ADC藥物。   　　

表3：國(guó)內(nèi)HER2靶點(diǎn)藥物研發(fā)情況（部分）

ADC藥物持續(xù)火爆   　　

Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）   　　

4月22日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)Immunomedics公司的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），用于治療至少接受過(guò)兩次轉(zhuǎn)移性疾病治療的三陰性乳腺癌成人患者。Trodelvy是獲得FDA批準(zhǔn)的首款治療三陰乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物，也是全球首個(gè)獲批的靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（Trop-2）的抗體偶聯(lián)藥物。此前，F(xiàn)DA授予了Trodelvy突破性藥物資格、快速通道和優(yōu)先審查。  

三陰乳腺癌是乳腺癌的一種分型，特指雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長(zhǎng)因子受體均呈陰性的乳腺癌患者，在乳腺癌學(xué)界有最難治且最“毒”分型的惡稱(chēng)。此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)納入了108例既往至少接受過(guò)2種標(biāo)準(zhǔn)化療進(jìn)展復(fù)發(fā)的晚期三陰乳癌患者的多中心、單臂的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，Trodelvy單藥治療整體緩解率為33.3%，最佳臨床獲益率高達(dá)45.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.5個(gè)月。更甚，其三期ASCENT臨床試驗(yàn)因結(jié)果數(shù)據(jù)驚艷，已在今年4月提前終止。   　　

自從2019年美國(guó)FDA連續(xù)批出3款A(yù)DC藥物，ADC打了場(chǎng)“翻身仗”，如今已成為火爆全球的研究領(lǐng)域。至今，包括sacituzumab govitecan在內(nèi)，全球已有9款A(yù)DC藥物獲批上市，恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine）作為首個(gè)ADC藥物今年1月在中國(guó)上市，不少?lài)?guó)內(nèi)藥企也紛紛布局，其中研發(fā)進(jìn)展最快的是百奧泰的BAT8001。   　　

表4：已上市ADC藥物信息

帕金森病又一新藥   　　

Ongentys（opicapone）   　　

近日，Neurocrine Biosciences公司宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Ongentys（opicapone）作為左旋多巴/卡比多巴輔助治療藥物，治療經(jīng)歷“關(guān)閉”期的帕金森病患者。Ongentys是首款獲得FDA批準(zhǔn)的可減少“OFF”期時(shí)間且不會(huì)引起運(yùn)動(dòng)障礙的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。該藥最早由BIAL Pharmaceuticals公司研究開(kāi)發(fā)，并于2016年6月在歐盟上市。2017年Neurocrine Biosciences公司在BIAL Pharmaceuticals公司手中獲得美國(guó)和加拿大的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利；2018年，復(fù)星醫(yī)藥獲得opicapone在中國(guó)市場(chǎng)的獨(dú)家權(quán)利。  

帕金森病是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前尚未徹底治愈的方法。左旋多巴是治療帕金森b病最常見(jiàn)有效的藥物，但是，隨時(shí)間推移與病情的發(fā)展，左旋多巴的最佳作用不能發(fā)揮，會(huì)導(dǎo)致PD癥狀（運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)）重新出現(xiàn)，這些時(shí)期被稱(chēng)為“OFF”期。“OFF”期PD運(yùn)動(dòng)癥狀增加，如震顫、運(yùn)動(dòng)減慢和行走困難，會(huì)擾亂患者進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力，而Ongentys可以有效延緩“OFF”事件的出現(xiàn)。   　　

Ongentys的有效性和安全性在大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中得到驗(yàn)證，其中BIPARK-1和BIPARK-2兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明，與安慰劑相比，患者接受50mg Ongentys治療后顯著減少了從基線(xiàn)到第14/15周的“OFF”時(shí)間。與安慰劑組相比，從基線(xiàn)到第14/15周，患者無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙的“ON”時(shí)間也有所增加。   　　

資料來(lái)源：FDA官網(wǎng)、企業(yè)公告、米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)   　　

注：如有錯(cuò)漏，敬請(qǐng)指正