中藥注射劑是我國中醫(yī)藥特色產(chǎn)物，是中藥現(xiàn)代化發(fā)展過程中的產(chǎn)物之一。中藥注射劑參照注射劑的標準，從中藥材（單味或復(fù)方）中提取某些活性組分、有效部位或有效成分作為原料研制而成。其安全性一直飽受爭議，退市呼聲不絕于耳，通過安全性再評價實現(xiàn)產(chǎn)品的優(yōu)勝劣汰，或成為中藥注射劑產(chǎn)業(yè)走出困境的唯一出路。

一、凜冬將至，千億市場發(fā)展堪憂

近年來，由于不良反應(yīng)頻發(fā)，多種中藥注射劑被各省份納入重點監(jiān)控目錄，甚至不允許進入基層醫(yī)療，中藥注射劑面臨著史無前例的發(fā)展窘境。

（一） 特色產(chǎn)物，臨床重點品種

自1940年我國第一個中藥注射劑柴胡注射液出現(xiàn)以來，中藥注射劑以吸收快、作用迅速等特點，成為臨床上急癥、重癥等患者的選擇劑型[1]。此后，中藥注射劑迎來高速發(fā)展期。1963年版藥典首次收錄中藥注射劑，1977年版藥典中收錄24種中藥注射劑，達到高峰，并且首次收錄中藥復(fù)方注射液，經(jīng)過歷年的變動改革，最新版藥典（2015年版）只收錄5個中藥注射劑。

表1 歷年中國藥典收錄情況

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

中藥注射劑市場規(guī)模已破千億大關(guān)。我國重點城市公立醫(yī)院銷量前十的中成藥中，中藥注射劑占據(jù)8席，其中，丹參多酚酸鹽位居榜首，2018年銷售額超7.51億元；康萊特注射液銷售額達6.71億元。

表2 2018年我國重點城市公立醫(yī)院銷售額TOP10中成藥情況

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（二）用藥安全，行業(yè)備受關(guān)注

歷經(jīng)近80年發(fā)展，中藥注射劑不良反應(yīng)代表性事件備受行業(yè)關(guān)注。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的不良反應(yīng)監(jiān)測報告顯示，2011—2017年我國中藥注射劑不良反應(yīng)事件發(fā)生率持續(xù)居高不下，占中藥不良反應(yīng)的一半以上，2017年占比達54%。

如2011年，喜炎平注射液導致49名患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)；2012年，藥監(jiān)局提示了脈絡(luò)寧注射液和喜炎平注射液的嚴重過敏反應(yīng)；2015年，江蘇蘇中藥業(yè)生產(chǎn)的生脈注射液在廣東引發(fā)多名患者不良反應(yīng)；2017年，紅花注射劑和喜炎平注射劑四批次藥品在山東、新疆、甘肅等多地注射后出現(xiàn)十多例寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因主要分布于生產(chǎn)與使用環(huán)節(jié)，原料藥材的質(zhì)量無法保證、制備生產(chǎn)落后、企業(yè)生產(chǎn)過程中GMP問題、超劑量使用、藥證不符、溶媒使用不合理、中西藥混用等；根源為藥材、生產(chǎn)工藝、處方使用的技術(shù)原則和評價標準的不完善，缺少安全性評價以明確注射劑的療效與風險。

圖1 2011—2017年我國中藥注射劑不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)比重情況

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造根據(jù)歷年《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》整理

（三）政策施壓，昔日風光不再

針對中藥注射劑市場的反饋問題，國家從多方面采取措施進行管理。隨著政策的不斷施壓，我國中藥注射劑市場增長率近五年來持續(xù)下跌。2018年，重點城市公立醫(yī)院終端銷售額下降超13%，預(yù)計2019年將回落至千億內(nèi)。

多次責令修改說明書，限制部分中藥注射劑的使用。自2013年起，共有超40個中藥注射劑被要求修改說明書；2017版醫(yī)保目錄對38個中藥注射劑使用進行限制；2018年12月，國家衛(wèi)生健康委員會將輔助用藥收入占比列為三級公立醫(yī)院的考核內(nèi)容，部分中藥注射劑被納入醫(yī)保重點監(jiān)控目錄。

藥審、批準上市關(guān)卡趨嚴。在制藥行業(yè)，注射劑型的技術(shù)要求和質(zhì)量標準最為嚴格[2]。2015年版藥典對中藥注射劑安全性的控制收緊，多版本《新藥審批辦法》《藥品注冊管理辦法》對其申報管理進行了多次修訂，2017年《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關(guān)政策（征求意見稿）》提出口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準注射制劑上市。隨著藥審、批準的趨嚴，我國中藥注射劑開發(fā)驟減，新藥數(shù)量下滑明顯，在2017-2018年均無中藥注射劑新藥申報。

推進安全性再評價工作。2009年，原CFDA首次提出中藥注射劑安全性再評價；2015年，《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中提出積極推進中藥注射劑安全性再評價工作；2017年10月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》要求“根據(jù)藥品科學進步情況，對已上市藥品注射劑進行再評價，力爭用5～10年左右時間基本完成”。

圖2 2013—2018年重點城市公立醫(yī)院終端中藥注射劑銷售情況

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

二、大浪淘沙，注射劑企業(yè)各顯神通

政策改革的持續(xù)深入，中藥注射劑市場危機倒逼企業(yè)改革，加速行業(yè)洗牌。已有多家藥企在質(zhì)量安全、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、營銷模式等方面進行調(diào)整。

（一）著重研發(fā)與標準化建設(shè)，開展安全性再評價

中藥注射劑的安全性、有效性飽受質(zhì)疑，多數(shù)大型企業(yè)關(guān)注產(chǎn)品研發(fā)與標準化建設(shè)，通過安全性再評價立足腳跟，抵抗危機。上海綠谷制藥針對注射用丹參多酚酸鹽開展了2200例Ⅳ期臨床試驗，進行上市后的安全性評價工作；康萊特藥業(yè)早在2013年便完成了康萊特注射液上市后安全性再評價中期評估；長白山制藥“康艾注射液治療惡性腫瘤的上市后再評價研究”項目于2016年啟動；中恒集團已開展核心產(chǎn)品血栓通注射劑再評價工作。

（二）調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，向新領(lǐng)域發(fā)力

在中藥注射劑市場寒潮到來之際，不少中藥企業(yè)選擇調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、開拓新領(lǐng)域來規(guī)避風險。昆藥集團近幾年持續(xù)推動由注射劑為主向口服+注射、處方推廣為主向處方+OTC戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型；華潤三九逐漸向健康養(yǎng)生、康復(fù)保健的兩端延伸，以增加業(yè)務(wù)增長動力，中藥注射劑在營業(yè)收入中的占比降至2018年的7%；步長制藥一方面推進丹紅注射液的循證醫(yī)學研究，另一方面加快從現(xiàn)在的中成藥體系向化藥、生物醫(yī)藥等路徑轉(zhuǎn)型。

（三）對內(nèi)強化終端掌控，對外開展海外臨床研究

為牢固占據(jù)中藥注射劑市場，企業(yè)除開展安全性評價外，積極布局強化基層醫(yī)療終端掌控、開展海外臨床研究自證。神威藥業(yè)以城市三級醫(yī)院為學術(shù)標桿，大力開發(fā)以縣級公立為主的等級醫(yī)院與民營醫(yī)院，開展基層醫(yī)師培訓教育；麗珠集團的參芪扶正注射液在美國獲批臨床；康萊特注射液已成功完成美國Ⅱ期臨床試驗，并獲得FDA批準正式進入Ⅲ期臨床試驗。

圖3 2014—2018年神威藥業(yè)注射劑產(chǎn)品銷售情況

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公司年報整理

三、百家爭言，安全性再評價或成出路

中藥注射劑的或鼓勵或限制，引起醫(yī)療機構(gòu)、藥企、行業(yè)研究機構(gòu)廣泛討論，安全性再評價或可引導中藥注射劑走出困境。

山東省中醫(yī)院藥學部張玉娟教授認為應(yīng)加強中藥注射劑臨床使用合理性與安全性監(jiān)管，構(gòu)建公認的、適宜于醫(yī)療機構(gòu)的中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評價體系；開展中藥注射劑藥物利用及循證醫(yī)學等研究。

江蘇康緣藥業(yè)董事長肖偉認為中藥注射劑最明顯的缺陷是臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)不夠全面，開展中藥注射劑安全性再評價其實能夠彌補。當前，國家有關(guān)部門主導下的中藥注射劑安全性評價工作被寄予厚望，也已明確提出了中藥注射劑安全性評價的標準和要求，很多中藥注射劑企業(yè)都已紛紛響應(yīng)，但至今未能得到驗收和評估，建議國家藥品監(jiān)管機構(gòu)加快評估和認證，提升社會的公信度。

有研究機構(gòu)則認為中藥注射劑不能一棒子打死，需進行上市后再評價。中藥注射劑歷經(jīng)幾十年的發(fā)展，各個方面盤根錯節(jié)，科學合理，公平公正的方法是上市后再評價。已上市的中藥注射劑可以根據(jù)臨床使用中收集到的“真實世界證據(jù)”，針對性地設(shè)計補充性的臨床試驗來證明安全性、有效性。同時，中藥注射劑企業(yè)可以引入最新的藥物研發(fā)技術(shù)與生產(chǎn)工藝，對原有產(chǎn)品進行研究與改進，提取或合成其中的有效成分，申報1類新藥，走上創(chuàng)新驅(qū)動的良性發(fā)展道路。

四、小結(jié)

中藥注射劑的健康發(fā)展需要藥企、政府、醫(yī)療機構(gòu)三方共同的配合與努力，共同驗證其安全性與有效性，推動中藥注射劑乃至中醫(yī)藥實現(xiàn)真正的現(xiàn)代化發(fā)展。

（一）中藥注射劑企業(yè)

淘汰安全性、有效性沒有保障的產(chǎn)品，集中研發(fā)經(jīng)費攻克有較大市場份額的產(chǎn)品的再評價工作；加強中藥注射劑質(zhì)量控制升級；加大研發(fā)，向新藥領(lǐng)域發(fā)力，分散風險；定期更新中藥注射劑說明書信息，建立不良反應(yīng)處理程序，開展循證醫(yī)學研究，保障臨床醫(yī)師治療合理性及患者用藥安全性。

（二）監(jiān)管部門

原食藥監(jiān)局在2009年以來出臺的有關(guān)中藥注射劑安全性再評價工作值得繼續(xù)推進；加快制定再評價技術(shù)指導原則；明確再評價各主體責任，建立公正客觀的再評價環(huán)境，避免企業(yè)自評自判；加強臨床研究數(shù)據(jù)稽核，確保中藥注射劑臨床研究結(jié)果的真實性。

（三）醫(yī)療機構(gòu)

嚴格落實醫(yī)師、藥師和護士在使用中藥注射劑過程中的責任，保證合理用藥；加強用藥監(jiān)測，醫(yī)護人員使用中藥注射劑應(yīng)嚴格執(zhí)行用藥查對制度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停止使用，并按規(guī)定報告；臨床藥師要加強對中藥注射劑臨床應(yīng)用的指導，確保用藥安全。

[1]馬靜，李學林，唐進法. 中藥注射劑的定位與特點[J]. 中國現(xiàn)代中藥，2016，18（ 2） ： 259 - 262.

[2]游云，廖福龍，黃璐琦. 基于生物活性測定開展中藥質(zhì)量控制的研究進展[J].中國中藥雜志，2018，43（ 3） ： 452-456.