春雷行動——1622個品種審查后，臨床試驗如何確保真實性？

2016-09-20 17:16 點擊：

近日，人民網(wǎng)發(fā)文《全面淪陷，80﹪新藥臨床數(shù)據(jù)涉假！》，自CFDA啟動藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作一年來，在待批生產(chǎn)的1622個藥物臨床試驗項目中發(fā)現(xiàn)有超過八成新藥臨床數(shù)據(jù)涉假，背后監(jiān)管環(huán)節(jié)層層失守，其數(shù)據(jù)真實性、規(guī)范性的核查結(jié)果，讓人咋舌。

核查出來的問題有：

試驗用藥不真實；選擇性使用數(shù)據(jù)；虛假數(shù)據(jù)；修改數(shù)據(jù)；原始記錄缺失；分析測試過程不完整；數(shù)據(jù)不可溯源；隱瞞棄用實驗數(shù)據(jù)；分析測試數(shù)據(jù)不完整；臨床試驗機構(gòu)被托管。

春雷行動：

此次核查發(fā)現(xiàn)，臨場數(shù)據(jù)造假泛濫，讓人觸目驚心，整個醫(yī)藥行業(yè)為之震動，不少從業(yè)人士稱：每到星期五就緊張，毛發(fā)盡豎，唯恐又出臺什么新的政策。但在Medidata Symposium上，原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心副主任曹彩教授表示：這是一場非常好的春雷行動。

中國醫(yī)藥行業(yè)正進入一個新的發(fā)展階段，如果不振本清源，那么，那些在市場流通的藥品不僅有效性有待考察，連安全性也要打問號，此次，CFDA也有意查處臨床試驗不真實、不可靠，甚至弄虛作假的產(chǎn)品，使臨床試驗不規(guī)范、數(shù)據(jù)不完整、不能證明藥品的安全有效的產(chǎn)品，知難而退，主動退回或撤回，營造一個鼓勵創(chuàng)新，健康發(fā)展的醫(yī)藥圈，遏制"劣幣驅(qū)逐良幣"的現(xiàn)象

質(zhì)疑論調(diào)有說服力嗎？

在此次春雷行動中，也有兩種消極論調(diào)，認為：一是出臺政策要符合中國國情，現(xiàn)階段對創(chuàng)新的要求不能太超前；二是政策不能一刀切，有的臨床數(shù)據(jù)只是不規(guī)范，不是造假，應(yīng)允許存在。那么中國的具體國情又是什么樣的呢？

國產(chǎn)仿制藥的尷尬處境

我國有眾多的藥號批文，但絕大多數(shù)都是仿制藥，而仿制藥的質(zhì)量和藥效一直處于仿而不像的尷尬處境

據(jù)南京一家藥企研發(fā)負責(zé)人介紹，一次糖尿病的臨床試驗中，研究者用原研藥格華止（鹽酸二甲雙胍片），替換了受試者服用的國產(chǎn)二甲雙胍，四周后，受試者的血糖竟然降到了無法入組的水平，而此前，受試者一直服用的是國產(chǎn)二甲雙胍，血糖卻一直降不下來?？梢?，仿制藥藥效之差。國內(nèi)的仿制藥藥效差無法滿足患者的需要，而國外的有效藥進不來，中國的醫(yī)藥國情十分嚴峻，如果再容忍臨床數(shù)據(jù)造假，讓無效藥，甚至安全性打折扣的藥在市場流通，才是不符合國情！

生物創(chuàng)新藥的異軍突起

從醫(yī)藥創(chuàng)新方面來講，我國擁有龐大的患者基數(shù)，國內(nèi)的研究機構(gòu)硬件建設(shè)也并不遜色于歐美等發(fā)達國家，隨著大批醫(yī)藥海歸人才選擇回國創(chuàng)業(yè)，事實上，我國的研究軟實力也不容小覷。

近年來，全球的生物藥，尤其單抗藥，普遍呈現(xiàn)非常好的趨勢，根據(jù)湯森路透2021年十大暢銷藥預(yù)測，生物藥仍會占據(jù)半壁江山！而中國目前生物藥研發(fā)數(shù)量目前僅次于美國，位居世界第二，而在biosimilar領(lǐng)域，我國穩(wěn)居全球第一。

隨著研發(fā)實力的不斷上升，國內(nèi)企業(yè)越來越多地選擇走出去，合資（joint venture）、許可證（licence）成為我國企業(yè)與國外企業(yè)新的合作方式，2015-16年國內(nèi)比較著名的抗體合作案例就有：藥明康德和阿斯利康、恒瑞和Incyte、信達和禮來、廣東的中山康方等等。可以說，我國的創(chuàng)新能力已經(jīng)到了新的發(fā)展平臺，亟待政策的扶持鼓勵。

臨床數(shù)據(jù)不規(guī)范與造假

不同于美國FDA"寬進嚴出"的審批程序（任何有行醫(yī)執(zhí)照的醫(yī)生都可以做臨床試驗），中國實行臨床試驗機構(gòu)資格認證制度，只有通過審批的臨床機構(gòu)才可以參與臨床試驗，而這些機構(gòu)多為各地三甲醫(yī)院，對醫(yī)院而言，臨床藥物試驗并不是主營業(yè)務(wù)，對醫(yī)生而言，也不是職稱考評必要條件，因此并不受重視。

僧多粥少的情況下，醫(yī)療資源非常緊張，臨床實驗數(shù)據(jù)的監(jiān)管并不嚴格，監(jiān)管部門在整個臨床試驗過程中不直接參與評價和指導(dǎo)，這些都給造假留下了很大的空間。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院GCP中心辦公室副主任李樹婷指出，目前臨床研究中最大的問題是數(shù)據(jù)不能溯源，CRF與HIS系統(tǒng)中的病歷不一致，還有AE（不良事件）漏記、SAE（嚴重不良事件）漏報和瞞報。此外，實驗室檢查結(jié)果不能溯源，血常規(guī)、心電圖等不能從HIS/LIS等查詢，以及用藥記錄/病歷記錄缺失、受試者日志無簽字，或是由研究者簽字。

據(jù)相關(guān)業(yè)內(nèi)人士透露，為了通過審評，在臨床實驗中隱瞞棄用數(shù)據(jù)、選擇性使用數(shù)據(jù)的現(xiàn)象非常普遍。所以，在泥沙混雜的情況下，要求監(jiān)管部門分清臨床數(shù)據(jù)不規(guī)范與造假的區(qū)別是不切實際的。數(shù)據(jù)不規(guī)范，無法溯源的情況下，藥企無法自證清白，本著對自家產(chǎn)品負責(zé)的態(tài)度，藥企對這種現(xiàn)象也應(yīng)該堅決杜絕，監(jiān)管機構(gòu)更是應(yīng)該負責(zé)審慎，不能讓其蒙混過關(guān)。

我國的臨床質(zhì)量管理規(guī)范

數(shù)據(jù)質(zhì)量和真實完整性是對整個臨床試驗的有效性和安全性進行正確評價的基礎(chǔ)，是藥品監(jiān)管科學(xué)的核心要素，而GCP（Good Clinical Practice），藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，是規(guī)范藥物臨床試驗全過程的標準規(guī)定，其目的在于保證臨床試驗過程的規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全。

數(shù)據(jù)來自Medidata Symposium上原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心副主任曹彩教授PPT

ICH GCP（international conference on harmonization good clinial practic，國際臨床試驗規(guī)范）術(shù)語有62條，內(nèi)容廣泛，界定清楚。既包括獨立資料監(jiān)察委員會（IDMC）、機構(gòu)審查委員會（IRB）、協(xié)調(diào)委員會等大的方面名詞釋義，又涵蓋了GCP中稽查證明、稽查報告、稽查軌跡、易受影響的受試者、受試者識別代碼等文中涉及到的細節(jié)內(nèi)容概念的解釋。

WHO GCP術(shù)語有38條。我國GCP文中涉及的術(shù)語解釋共19條，相比之下，ICH GCP、WHO GCP的涉及范圍較我國GCP廣泛。我國GCP中很多用詞沒有做出明確的定義，只包括了應(yīng)了解的基本概念，影響了對法規(guī)內(nèi)容的準確理解，我國的政策還有待進一步完善，給藥企的發(fā)展建設(shè)指明方向。