6月21-22日，國家食藥監(jiān)總局在北京召開一致性評價會議，吳湞副局長在會上表示，要加大處方和工藝變更的核查力度。話音剛落，一份名為《關于進一步加強藥品生產工藝監(jiān)管的通知》就開始在業(yè)界流傳。

擅自變更生產工藝將被停產

據(jù)了解，該通知目前只是草稿，通知要求，各藥企應對每個批準上市藥品的生產工藝開展自查，自查內容為藥品實際生產工藝與監(jiān)管部門核準的生產工藝是否一致。如果一致，則可以繼續(xù)生產或進口，并到當?shù)厥〖壦幈O(jiān)部門備案。如果不一致，則必須停止生產或者進口，并進行重新論證。

按照現(xiàn)在國家對流通大整改的先例，預計自查之后，醫(yī)藥企業(yè)還將接受嚴格的各類檢查。

一位藥企有關負責人人對賽柏藍表示，在瀏覽完該草稿內容后，他認為，對于藥品生產企業(yè)來說，這個十分要命，按照這個文件執(zhí)行，估計明年1月份，很多藥品就要停產了。

他表示，目前對于藥企而言，發(fā)力的是檢查，致死的是利潤。很多中小藥企一旦正規(guī)操作，在利潤面前就完全沒有競爭力了。因此，就有了簡化生產流程、篡改生產工藝等不合規(guī)行為。

也有業(yè)內人士分析認為，現(xiàn)在，在頻繁的飛檢之外，再加上藥企生產工藝自查和各類檢查，停產整改后，利潤空間一再被壓縮，中小藥企或將迎來關門潮。

生產工藝問題早已被盯上

早在2007年，國家藥監(jiān)管理部門就已經(jīng)提出藥品生產環(huán)節(jié)專項整規(guī)行動下一步要把重點放在生產工藝檢查上，監(jiān)督藥品生產企業(yè)按照核定工藝組織生產，決不允許以任何借口，擅自改變生產工藝和處方。

在今年6月3日，國家食藥監(jiān)總局食品藥品審查核查中心發(fā)布了《2015年度藥品檢查報告》，報告顯示，去年對59家企業(yè)進行了藥品飛行檢查，其中22家被收回藥品GMP證書，6家被吊銷藥品生產許可證，3家被立案查處。

其中，就提到了去年的銀杏葉風波。風波中，桂林興達藥業(yè)就是在一次飛檢中被發(fā)現(xiàn)存在擅自改變提取工藝等違法行為，而該藥企也為自己的違法行為付出了沉重的代價。目前已被行政處罰，并吊銷藥品生產許可證。

縱觀今年以來被收GMP的藥企，有不少也是與擅自變更生產工藝脫不了干系。

今年1月，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布了對于《云南龍海天然植物藥業(yè)有限公司跟蹤檢查通報》。在檢查中發(fā)現(xiàn)該企業(yè)存在的嚴重違法行為，就包括涉嫌未按照注冊申報的工藝生產礬藤痔注射液。最終落得停產、藥品GMP認證不予通過的處罰。

再說說最近的吧，6月7日晚間，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關于重慶格瑞林藥業(yè)有限公司和白云山東泰商丘藥業(yè)有限公司違法生產人工牛黃原料藥的通告》。，此兩家藥企均存在人工牛黃原料藥生產的嚴重違法行為，其中，重慶格瑞林藥業(yè)有限公司未嚴格按照《人工牛黃工藝規(guī)程》、人工牛黃藥品注冊申報資料規(guī)定的生產工藝生產人工牛黃。目前，上述兩藥企已被收GMP、召回產品、立案調查。

類似栽在擅自變更生產工藝上的例子還有很多，相信也無需筆者一一闡述。

制藥行業(yè)將迎來合規(guī)化大潮

早在去年年初時，國家藥監(jiān)總局就公布了《藥品飛行檢查辦法（草案）》，嚴格的飛行檢查成為了一個常態(tài)的監(jiān)管措施。在飛行檢查常態(tài)化、嚴格化之后，不合規(guī)的藥企被停產、被收回GMP的數(shù)量一直在增加。

根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定，藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產工藝進行生產。藥品生產企業(yè)改變影響藥品質量的生產工藝的，必須報原批準部門審核批準。

篡改生產工藝，不僅會影響藥品的有效成分，還會影響藥品療效，進而對使用者造成不利影響。所以，制藥企業(yè)的合規(guī)化必將是藥監(jiān)部門接下來的檢查重點，對于那些通過了新版GMP卻在生產環(huán)節(jié)上篡改工藝、偷工減料的，必將在飛檢嚴查中慘敗。

未來，在我國制藥企業(yè)的合規(guī)性將成為關注的焦點。隨著各種嚴格的飛檢接踵而來，對整個行業(yè)已形成了明顯沖擊。對于制藥企業(yè)而言，因違規(guī)生產所付出的代價也將不可估量。

關于進一步加強藥品生產工藝監(jiān)管的公告（網(wǎng)傳草稿）

根據(jù)藥品監(jiān)督檢查信息，部分藥品生產企業(yè)存在不按照食品藥品監(jiān)管部門核準的生產工藝生產藥品的問題。為進一步規(guī)范藥品生產秩序，解決藥品生產企業(yè)不按照核準生產工藝生產藥品、變更生產工藝不按規(guī)定研究和申報的問題，現(xiàn)就有關事項公告如下：

一、藥品生產企業(yè)（含境外制藥廠商，下同）作為藥品質量第一責任人，必須嚴格按照食品藥品監(jiān)管部門核準的生產工藝組織生產。自本公告發(fā)布之日起，藥品生產企業(yè)應對每個批準上市藥品的生產工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質量安全隱患。

二、自查內容為藥品的實際生產工藝與食品藥品監(jiān)管部門核準的生產工藝是否一致。食品藥品監(jiān)管部門核準的生產工藝包括批準藥品生產申請時核準的生產工藝及批準相關補充申請時核準的生產工藝。

三、藥品生產企業(yè)應根據(jù)自查結果，分別采取以下處理措施。

（一）實際生產工藝與核準生產工藝一致，能夠保證藥品質量的，相關藥品生產企業(yè)可以繼續(xù)生產或進口，并將生產工藝報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案；進口藥品生產工藝報食品藥品監(jiān)管總局受理與舉報中心（以下簡稱“受理中心”）備案，受理中心應在受理后5日內將申報資料送交食品藥品監(jiān)管總局審核查驗中心。

（二）實際生產工藝與核準生產工藝不一致的，應立即停止生產或進口。相關藥品生產企業(yè)應按照《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》、《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》、《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》等相關技術要求開展充分的研究驗證。

1.經(jīng)研究驗證，生產工藝變化對藥品安全性、有效性和質量可控性不產生影響的，藥品生產企業(yè)應將生產工藝及相關資料報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案后方可繼續(xù)生產，進口藥品生產工藝報食品藥品監(jiān)管總局受理中心備案后方可繼續(xù)進口。受理中心應在受理后5日內將申報資料送交食品藥品監(jiān)管總局審核查驗中心。

2.經(jīng)研究驗證，生產工藝變化對藥品安全性、有效性和質量可控性產生影響的，藥品生產企業(yè)應按照《藥品注冊管理辦法》附件4的要求提出“改變影響藥品質量的生產工藝”補充申請。

省級食品藥品監(jiān)管部門或食品藥品監(jiān)管總局受理與舉報中心受理后無需實施現(xiàn)場核查及抽樣檢驗，并于5日內將申報資料送交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）。藥審中心應在收到資料后30日內完成技術審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術審評時限。國家食品藥品監(jiān)督管理總局應在5日內完成行政審批。補充申請獲批后，藥品生產企業(yè)方可繼續(xù)生產或進口。

四、藥品生產企業(yè)應于2016年12月31日前完成上述自查、研究驗證、提交備案或補充申請等相關工作；未按時完成的，應暫停生產或進口。國產藥品和進口藥品的生產工藝備案分別按照《藥品注冊管理辦法》附件4的補充申請事項第36項和第18項提交，申報資料要求見附件1。

五、2017年3月1日起，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將組織專家對藥品生產企業(yè)開展飛行檢查。檢查中發(fā)現(xiàn)實際生產工藝與食品藥品監(jiān)管部門備案或核準的生產工藝不一致的，其所生產的藥品按假藥論處，將依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十三條的有關規(guī)定進行處罰，并向社會公開相關藥品生產企業(yè)法定代表人和相關責任人員。

六、依據(jù)《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》、《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》、《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》，不影響安全性、有效性和質量可控性的變更，主要包括中藥、化學藥品I類和Ⅱ類變更，生物制品Ⅲ類變更。影響安全性、有效性和質量可控性的變更，主要包括中藥、化學藥品Ⅲ類變更，生物制品I類和Ⅱ類變更等。