生死劫,240個(gè)品種或?qū)⑺赖簦?/h1>
2016-02-19 15:42
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核心提示:1月23日,北京寒風(fēng)刺骨。在這多年不遇的寒冬里,一場(chǎng)關(guān)于中國(guó)仿制藥未來(lái)命運(yùn)的思辨悄然開(kāi)始。
來(lái)源:中國(guó)醫(yī)藥報(bào) 作者:方劍春
1月23日,北京寒風(fēng)刺骨。在這多年不遇的寒冬里,一場(chǎng)關(guān)于中國(guó)仿制藥未來(lái)命運(yùn)的思辨悄然開(kāi)始。
由中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)仿制藥分會(huì)主辦的“仿制藥一致性評(píng)價(jià)機(jī)遇與挑戰(zhàn)研討會(huì)”將美國(guó)、日本仿制藥評(píng)價(jià)的歷程、方法、路徑盡數(shù)披露于會(huì)上,并直指當(dāng)下中國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)遇到的問(wèn)題。這對(duì)于開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)已經(jīng)進(jìn)入第四個(gè)年頭的中國(guó)企業(yè)來(lái)說(shuō),無(wú)異于模糊與懵懂中見(jiàn)到一點(diǎn)星光和希望。
國(guó)家藥典委秘書(shū)長(zhǎng)張偉在研討會(huì)上給企業(yè)鼓勁。他說(shuō),仿制藥一致性評(píng)價(jià)是歷史性補(bǔ)課,評(píng)價(jià)是手段,說(shuō)明我們的藥品進(jìn)入了求真務(wù)實(shí)階段,是從60分向80分、90分邁進(jìn),希望中國(guó)的仿制藥未來(lái)不僅僅服務(wù)于中國(guó)還要服務(wù)于世界。
多重關(guān)隘下的集體焦慮
去年11月18日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布關(guān)于征求《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)(征求意見(jiàn)稿)》。意見(jiàn)稿要求,對(duì)2007年10月1日前批準(zhǔn)的國(guó)家基本藥物目錄(2012年版)中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑,在2018年底之前完成一致性評(píng)價(jià),沒(méi)有通過(guò)評(píng)價(jià)的,將注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào)。評(píng)價(jià)方法原則上采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)(BE)進(jìn)行評(píng)價(jià),企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的,以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行后續(xù)評(píng)價(jià)。
“現(xiàn)在企業(yè)共同的狀態(tài)是焦慮。因?yàn)槲覀儚?012年開(kāi)始采用溶出曲線評(píng)價(jià)方法做了3年,結(jié)果首批75個(gè)遴選的評(píng)價(jià)品種,經(jīng)專家審核只通過(guò)了9個(gè)品種的評(píng)價(jià)方法。在中檢院網(wǎng)站上公示評(píng)價(jià)方法的品種僅有5個(gè)。從評(píng)價(jià)方法難度上說(shuō),做BE比溶出曲線更難!”北京科貝源科技有限公司董事長(zhǎng)程增江說(shuō)。
研討會(huì)后,仿制藥分會(huì)收集到了大量企業(yè)反饋信息。反饋表明,當(dāng)前推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)存在多種關(guān)隘,導(dǎo)致企業(yè)集體畏難、焦慮。
“ 第一重關(guān)隘,參比藥品難尋。
參比藥品是BE實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵,按照美國(guó)仿制藥定義與FDA橙皮書(shū)(全稱為《與治療等效信息相關(guān)聯(lián)的批準(zhǔn)藥品集》)中認(rèn)定參比藥品基本原則,仿制藥與參比藥品必須具有相同的活性成分、給藥途徑、規(guī)格、劑型、說(shuō)明書(shū)。據(jù)統(tǒng)計(jì),2007年之前國(guó)家基本藥物目錄中涉及參比的固體制劑約300個(gè)品種,17897個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)。目前能夠按基本原則找到參比制劑的品種約占20%左右。
2007年之前,我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》將新藥申報(bào)分為六類。其中,二類是改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑;四類是改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或金屬元素),但不改變其藥理的原料藥及其制劑;五類是改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的制劑……也就是說(shuō),在2007年之前的新藥申報(bào)中,仿制藥充斥著大量改劑型、改規(guī)格品種。原研藥在國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市,但是有仿制藥的,后面企業(yè)申報(bào)時(shí)以仿制藥作為了參比。
一位業(yè)內(nèi)人士不客氣地說(shuō),2007年之前申報(bào)的新藥幾乎所有材料都有注水,幾乎未做過(guò)嚴(yán)格的BE實(shí)驗(yàn),這還不包括地標(biāo)轉(zhuǎn)國(guó)標(biāo)藥品,這部分藥品標(biāo)準(zhǔn)更低。所以,今天我們回頭要找參比藥品的時(shí)候遇到了巨大的難題——找不到最初的參照物在哪里。
“ 第二重關(guān)隘,如何獲得,誰(shuí)來(lái)認(rèn)定參比藥品。
事實(shí)上,即使企業(yè)找到了參比藥品,如何獲得也是一個(gè)大問(wèn)題。一方面,有的原研藥已經(jīng)退市,已經(jīng)找不到原研藥,或者被仿制藥取代,但是取代的仿制藥能不能作為參比藥品,誰(shuí)來(lái)認(rèn)定仿制藥參比藥品,目前有關(guān)部門并未給出答案。另一方面,如果原研藥未在國(guó)內(nèi)上市,參比藥品就要到國(guó)外購(gòu)買,涉及一次性進(jìn)口藥品審批。目前,我國(guó)一次性進(jìn)口藥品審批有嚴(yán)格的程序和要求,其中一項(xiàng)就是要求提供檢測(cè)報(bào)告。而由于國(guó)外處方藥監(jiān)管極為嚴(yán)格,國(guó)內(nèi)企業(yè)購(gòu)買參比藥品的渠道一般是藥店和診所,這些機(jī)構(gòu)沒(méi)有出具檢測(cè)報(bào)告的能力和義務(wù),企業(yè)根本拿不到報(bào)告。另外,原研企業(yè)并不愿意提供參比藥品,因?yàn)橐恢滦栽u(píng)價(jià)完成后,隨之而來(lái)的可能就是市場(chǎng)互換。
“ 第三重關(guān)隘,臨床基地資源短缺。
CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查情況的公告》(2015年第172號(hào))涉及到承接人體生物等效性試驗(yàn)和一期臨床試驗(yàn)的82家機(jī)構(gòu)。經(jīng)調(diào)研,只有53家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗(yàn)。正是因?yàn)橘Y源有限,目前有消息稱,BE臨床價(jià)格已經(jīng)從過(guò)去的幾千元跳漲到5萬(wàn)元,并還在飆升中。同時(shí),在前期臨床數(shù)據(jù)核查風(fēng)聲鶴唳的背景下,臨床基地對(duì)一致性評(píng)價(jià)反應(yīng)冷淡。
“如果不能合理分配臨床基地資源,不能調(diào)動(dòng)臨床基地的積極性,不能嚴(yán)格監(jiān)管,那么BE的真實(shí)性就可能面臨挑戰(zhàn)。現(xiàn)在,有的企業(yè)已經(jīng)早早占領(lǐng)陣地了,比如在臨床基地旁邊自建實(shí)驗(yàn)室,自行承擔(dān)血樣采集等工作,臨床基地主要任務(wù)就是招募患者,在結(jié)果上簽字。”一位業(yè)內(nèi)人士說(shuō)。
蒲公英自媒體人夏赟對(duì)生物樣品監(jiān)管表示擔(dān)憂。她說(shuō),在目前GCP(藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范)中并沒(méi)有涵蓋血樣采集,而血樣是評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)的源頭,在利益驅(qū)動(dòng)下會(huì)不會(huì)發(fā)生血樣作假?希望國(guó)家有關(guān)部門盡快完善監(jiān)管。
再不開(kāi)始真的晚了
“BE評(píng)價(jià)難走通!太多的歷史原因,太多的政策掣肘,還有太多的資金投入,企業(yè)難以承受。”有藥企負(fù)責(zé)人公開(kāi)表示。
在中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、仿制藥分會(huì)主任委員孫新生博士看來(lái),中國(guó)開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)是一件具有歷史意義,利國(guó)利民的大事,它將改寫(xiě)中國(guó)仿制藥的歷史。而仿制藥評(píng)價(jià)美國(guó)開(kāi)展過(guò),日本開(kāi)展過(guò),中國(guó)作為仿制藥大國(guó)沒(méi)有理由不開(kāi)展,是必經(jīng)歷程。“縱觀美、日走過(guò)的路,誰(shuí)進(jìn)行仿制藥評(píng)價(jià)不痛苦?今天中國(guó)的痛苦也是正常的,我們?cè)俨唤邮芡纯嗑驼娴臅?huì)失去全球的仿制藥市場(chǎng)機(jī)遇。”孫新生說(shuō)。
1966年,美國(guó)開(kāi)始實(shí)施藥效評(píng)價(jià)項(xiàng)目(Drug Efficacy Study Implementation)。美國(guó)FDA授權(quán)美國(guó)國(guó)家科學(xué)院醫(yī)學(xué)部門于1966~1969年對(duì)1938~1962年批準(zhǔn)的3443個(gè)藥品進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)。藥效學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果觸目驚心,2225個(gè)品種證明有效,1051個(gè)品種證明無(wú)效,167個(gè)品種無(wú)結(jié)果。1984年美國(guó)FDA發(fā)布藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利法補(bǔ)償法案,對(duì)于仿制藥給予市場(chǎng)地位和保護(hù),真正結(jié)束了類似藥的歷史,從而進(jìn)入仿制藥時(shí)代。
FDA給出類似藥的定義是,類似的原料藥,類似的劑型、規(guī)格,類似的給藥途徑和類似的適應(yīng)癥,各種各樣的說(shuō)明書(shū)。而仿制藥的定義則是相同的原料藥,相同的規(guī)格、劑型,相同的給藥途徑,相同的適應(yīng)癥,相同的藥品說(shuō)明書(shū)。美國(guó)FDA在1962年出現(xiàn)反應(yīng)停事件后,歷經(jīng)22年監(jiān)管三部曲,1963年開(kāi)展cGMP,1966年開(kāi)始藥效學(xué)評(píng)價(jià),1980年發(fā)布橙皮書(shū),1984年發(fā)布藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利法補(bǔ)償法案。
事實(shí)上,在藥品評(píng)價(jià)歷程中,日本也曾面對(duì)棘手的局面。日本在20世紀(jì)70年代對(duì)藥品做第一次評(píng)價(jià)的時(shí)候,有50%的藥品要通過(guò)劑型變更才能通過(guò)第一次藥效評(píng)價(jià)。到了80年代,日本已經(jīng)理解了生物等效性,又開(kāi)展了BE評(píng)價(jià),當(dāng)時(shí)只有10%通過(guò)評(píng)價(jià),80%的藥品要通過(guò)劑型變更才能達(dá)到與原研藥品療效一致。據(jù)日本獨(dú)立行政法人藥品醫(yī)療器械綜合科的佐藤淳子博士介紹,日本1998年厚生勞動(dòng)省正式制定了保證仿制藥質(zhì)量的對(duì)策,決定通過(guò)溶出試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量再評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)的對(duì)象是內(nèi)服固體制劑。
眾所周知,2012年原國(guó)家食藥監(jiān)局發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案(征求意見(jiàn)稿)》中,曾將經(jīng)體外溶出作為評(píng)價(jià)方法,借鑒的就是日本經(jīng)驗(yàn)。然而,被我們忽略的是,日本以溶出作為評(píng)價(jià)方法是在1979年評(píng)價(jià)和20世紀(jì)80年代以后所有藥品全部做過(guò)BE的基礎(chǔ)之上開(kāi)展的。而我國(guó)仿制藥在BE領(lǐng)域幾乎是空白。
孫新生指出,在國(guó)外,仿制藥也會(huì)改劑型和規(guī)格,但是會(huì)做嚴(yán)格的BE預(yù)試驗(yàn),與原研藥進(jìn)行療效對(duì)比。如果結(jié)果不等同,會(huì)調(diào)整配方和工藝,這個(gè)過(guò)程會(huì)反復(fù)多次。我國(guó)在整個(gè)仿制藥研發(fā)鏈條里缺失了BE預(yù)試驗(yàn)。國(guó)外BE試驗(yàn)的一次成功率在30%~40%之間。我國(guó)仿制藥獲取臨床批件難度較大,時(shí)間長(zhǎng),一旦獲得臨床批件,BE的成功率是100%。
責(zé)任編輯:露兒
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