我經(jīng)過了十多年跟蹤性新藥的實踐，做了十幾個me too、me worse，卻痛苦地發(fā)現(xiàn)這是自欺欺人的、昂貴的、無效的勞動，十到十五年一個新藥研發(fā)出來，再生產(chǎn)，從商業(yè)角度來講這個藥成功的可能性是沒有的，Me-too新藥模式雖然簡單，但是開發(fā)費用一樣昂貴，一樣要花大量的時間來。我現(xiàn)在不想這樣做了，也希望大家不要這樣做。

——黃振華

做新藥是世界上最難的工作，沒有捷徑。一個新藥研發(fā)成本大概26億美金，發(fā)現(xiàn)新藥對大藥廠來講也是一個很大的挑戰(zhàn)，因為投入越來越多，產(chǎn)出卻越來越低。對中國醫(yī)藥企業(yè)而言，基于臨床未滿足的需求，回歸到新藥的基本目的，從臨床中發(fā)現(xiàn)新藥，打造出真正的Me-only新藥是唯一出路。

常規(guī)模式的疑問

首創(chuàng)新藥模式(First-in-class)要求高，多數(shù)立項基于基礎科學的進步，該模式競爭力強，但是經(jīng)驗不足實力不濟的企業(yè)容易被大藥廠Me-too。大藥廠之所以爭先恐后做首創(chuàng)新藥，其根本原因在于首創(chuàng)新藥在市場的頂端優(yōu)勢導致的馬太效應。一旦一個新藥成為首創(chuàng)新藥，該靶點的其他新藥就被Me-too，首創(chuàng)新藥競爭優(yōu)勢就自然體現(xiàn)了。

國內企業(yè)所謂的First-in-class大多是國外公司研究多年而未成藥的靶點或者是學校里面研究的沒有經(jīng)過認可的老“新”靶點。特別是腫瘤領域，靶點日新月異，很多靶點還沒有來得及成藥就被其他新的靶點淘汰了，而且只要這個靶點有希望，大藥廠很容易反超，DPP4抑制劑默克反超諾華就是很好的例子。該模式不適合中國公司。

快速跟蹤性新藥模式(Me-too、Me-better、Best-in-class)其實并沒有區(qū)別，只是在首創(chuàng)新藥的夾縫中艱難尋求生存空間。幾乎所有的中國公司均采取這樣的新藥模式。這種模式的時效性非常強，和首創(chuàng)新藥上市相差三年內的快速跟蹤性新藥有一定機會，但是仍面臨首創(chuàng)新藥馬太效應的壓制;在首創(chuàng)新藥五年后上市的快速跟蹤性新藥基本上沒有機會，其銷售沒有達峰的時候就被首創(chuàng)新藥的仿制藥終結。

中國公司Me-too(better、worse)新藥多數(shù)比首創(chuàng)新藥滯后十年以上。而且，如果這樣的模式有機會，國外公司為什么不在自己的首創(chuàng)新藥開發(fā)的同時，把其Back-up的項目推入市場?(多數(shù)Back-up對其首創(chuàng)新藥來說屬于Me-better)或者把同個靶點的多個模塊新藥同時進入開發(fā)?

很多公司把臨床前以及臨床的數(shù)據(jù)中對比首創(chuàng)新藥少許的優(yōu)勢認為是一種Me-better，事實上，這樣的Me-better上市以后被淘汰的例子越來越多。比如BI的DPP4藥物利格列汀(Linagliptin)。當然，如果你真有能力看出首創(chuàng)藥物的漏洞，并能找到彌補這些漏洞的優(yōu)化、評價手段和臨床開發(fā)辦法，敢于投入巨資擴大目標機理的臨床用途，那么Best-in-class 無疑可以是很有效的研發(fā)策略，如立普妥。但從研發(fā)的角度看，找到能在臨床上比首創(chuàng)藥物更好的跟進藥物的難度遠超過絕大多數(shù)研發(fā)企業(yè)所能想象。如果首創(chuàng)藥物有明顯缺陷，如半衰期短、劑量太大，原創(chuàng)公司自己肯定會有跟進藥物解決這些問題，基本輪不到其他人。

綜上所述，快速追蹤新藥模式其風險比First-in-class還要大。

新模式的疑問

大藥廠花了五六十個億的項目，不做了，給了你，這個模式賭博的成分太大了，不是說一定不能成功，但是先從商業(yè)的角度回答這些問題：

國外大藥廠不缺資源、資金、人才，就是特別缺新藥，為什么會放棄開發(fā)一個有價值的項目，送給中國公司開發(fā)?

大藥廠因為沒有看明白自己項目的數(shù)據(jù)，把機會留給中國公司，這些人以后還有機會在醫(yī)藥領域工作嗎?

多數(shù)國外藥廠在中國的研發(fā)和銷售團隊已經(jīng)非常強大，也非常重視中國市場，即使只適合中國的項目他們是否應該交給在中國的團隊來開發(fā)和銷售?

國外小公司有價值的項目大藥廠為什么不去接手?

為什么國外藥廠會選擇沒有新藥經(jīng)驗，沒有完善的開發(fā)團隊，沒有技術平臺支持后期開發(fā)的中國公司合作開發(fā)?

另外，很多人在做505(b)(2)這個項目，它被比喻為“站在巨人肩膀上的攀登之旅”。505(b)(2)申報是針對那些已經(jīng)上市且失去市場獨占期的藥物，產(chǎn)品包括新適應癥、已批準活性成分的新組合、新制劑、劑型、規(guī)格、給藥途徑或給藥方案的變化等。專利藥過期以后，市場已經(jīng)被壓縮10倍，眾多仿制藥包圍的市場還有多大?多數(shù)專利藥的制劑技術已經(jīng)符合臨床需求了，505(b)(2)申報剩余的夾縫有多大?中國公司在美國沒有生產(chǎn)和銷售平臺，從事該類新藥的競爭力在哪里?505(b)(2)在滿足未滿足臨床需求方面有什么機會?

Me-only模式

Me-only是一種特殊的First-in-class，但又有質的不同，普通的First-in-class容易被Me-too，但是Me-only不會被Me-too。Me-only選擇了一個沒有競爭的領域來滿足臨床未滿足的需求，該模式需要更多的立項調研工作來確定其Me-only的地位，雖然立項困難，但是由于沒有競爭其后期的市場風險非常小。me-only有幾種方式：

第一，藥物構效關系非常嚴格，獨此一家別無分店。比如用于抑郁癥的鋰鹽，和它最接近的鈉鹽除了能讓你得高血壓外沒有其它治療效果，氯吡格雷、惡唑烷酮也是該類;

第二，優(yōu)化途徑不廣為人知。假如你有獨家的動物模型可以篩選活性化合物，那么競爭對手拿到你的首創(chuàng)藥物也不知如何繼續(xù)優(yōu)化，富馬酸二甲酯、吡非尼酮、氯胺酮等很多藥物都可以算作這一類;

第三，機理未知。現(xiàn)在主流的模式是以靶點為中心，但這個模式有個很大缺點就是非常容易被競爭對手跟蹤和超越。氯氮平屬于這一類，大家只知道這個藥效果好但不知道為什么好。

Me-only模式新藥，可能是中國公司新藥在國際化競爭中占有一席之地的唯一可行機會，因為不管白貓黑貓，解決問題才有價值，找到一個安全有效的新藥滿足臨床未滿足的需求才是硬道理。

三個立項要素

首先，選擇合適的專注研究領域。選擇適合自身的領域并非易事，但是至少要做到避免進入沒有機會的領域。

比如糖尿病、心腦血管、腫瘤、CNS等，不屬于中國公司的常規(guī)開發(fā)領域。在這些領域的中國公司，如果有足夠強大的市場銷售網(wǎng)絡，可以嘗試進行首仿以及破壞外圍專利的策略;比如做小池塘里面的大魚，針對中國臨床需求的差異，來研究適合中國臨床需求的新藥;孤兒藥越來越成為新藥關注的趨勢，特別是嚴重影響生活質量的孤兒藥，比如IPF，以后會受到越來越多的重視。首款基因治療藥物——天價藥“Glybera”也屬于孤兒藥的一種。

第二，打造獨有的技術平臺的護城河法則。

新藥沒有現(xiàn)成的機會，需要深入的探索，只有形成獨有技術平臺，才有可能得到有競爭力的新藥。打造核心技術平臺的過程就是加固競爭屏障的過程，就類似護城河越寬，競爭力就越強，形成國際化新藥的機會就越多，這是新藥公司的核心競爭力。Me-too是一種成熟的簡單技術，如果只是通過藥物化學的手段修飾已有的結構而獲得專利就成為新藥的想法過于簡單，這樣的新藥確實不需要什么核心競爭力，任何人都可以完成。

第三，有合格的新藥管理領導人。

千軍易得一將難求，很多海歸沒有經(jīng)歷新藥研發(fā)全過程，沒有決策的經(jīng)驗，新藥立項簡單化的做法是中國目前的普遍現(xiàn)象。新藥是一種商業(yè)科學，必須產(chǎn)生商業(yè)價值，新藥的過程才有意義。所以新藥團隊的領導人必須有充足的商業(yè)競爭經(jīng)驗，同時熟知新藥研究和開發(fā)過程中運作的各個環(huán)節(jié)，有效整合各種新藥資源，只強調團隊，不注重立項的根本問題，團隊再強也是無效勞動。

最核心的是新藥團隊的領導人有其獨到的新藥理念來發(fā)現(xiàn)未來新藥的機會。因為沒有一個固定的新藥模式可以復制，如何獲得一個有巨大市場價值獨家的新藥，沒有現(xiàn)成路徑可以遵循。沒有深刻的思想和獨到的見解，選擇人云亦云的Me-too新藥模式投入越多浪費越大。

三個新藥定律

第一定律：任何同樣機理新藥無法與仿制藥競爭。

第二定律：First-in-class與Me-too(better)新藥競爭中總是勝出。

第三定律：新藥風險守恒定律。

三十年新藥競爭法則

新藥研發(fā)需要提前預計三十年競爭情況。立項到上市的研發(fā)過程時間超過三十年，上市專利剩余不到十年，競爭后效應包括替代產(chǎn)品的成熟也需要十年。如果在立項的時候不考慮未來三十年的競爭，那么，新藥在未來的十多年后會成為企業(yè)的包袱。新藥上市的十年黃金期無法實現(xiàn)新藥的價值，同時會錯失了下一個機會。