盡管目前臨床應(yīng)用的糖尿病治療藥物眾多，但臨床有更高的要求，包括更好的療效、平穩(wěn)的降糖、餐后迅速控制血糖、避免并發(fā)癥發(fā)生、更便捷的給藥方式、減少低血糖等，乃至出現(xiàn)并發(fā)癥后的控制和治療等。

因此，在規(guī)模巨大的這個(gè)市場(chǎng)，研發(fā)依然非?；钴S，新靶點(diǎn)、新機(jī)理和新給藥方式藥物層出不窮，備受業(yè)界關(guān)注。根據(jù)湯森路透最新研發(fā)數(shù)據(jù)，目前有超過(guò)200個(gè)在研糖尿病用藥，其中熱門(mén)的是DPP-4抑制劑、胰島素類(lèi)似物、GLP-1激動(dòng)劑等。此外，目前研究較熱的還包括胰高血糖素受體拮抗劑、瘦素類(lèi)似物、胰淀素受體激動(dòng)劑等。

DPP-4抑制劑

優(yōu)勢(shì)：在歐美為主流口服藥

市場(chǎng)看點(diǎn)：大量在研品種，但要看與已上市或即將上市的品種相比是否有亮點(diǎn)

目前約有27個(gè)正在研究階段的DPP-4抑制劑類(lèi)降糖藥。DPP-4是一種體內(nèi)的酶，其主要作用是分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)。其中一種被DPP-4分解的蛋白質(zhì)名為GLP-1，GLP-1可以通過(guò)刺激胰島素、抑制升糖素、抑制胃排空和讓胰島細(xì)胞重生的方式來(lái)降低血糖。因此，抑制DPP-4可以增加體內(nèi)的GLP-1，從而起到降糖作用。

默沙東的捷諾維(西格列汀)是全球第一個(gè)推出的DPP-4抑制劑產(chǎn)品。與傳統(tǒng)促胰島素分泌劑相比，捷諾維等該類(lèi)藥物降糖療效確切、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、基本不增加體重和出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。

更平穩(wěn)的藥性、更好的依從性，無(wú)疑是降糖藥的一個(gè)研究方向。在DPP-4類(lèi)藥物逐步在歐美成為主流口服用藥的同時(shí)，制藥企業(yè)也在加緊長(zhǎng)效DPP-4類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)。目前居于領(lǐng)先地位的是日本武田制藥，其長(zhǎng)效DPP-4抑制劑Trelagliptin在日本的臨床研究已經(jīng)順利完成，處于新藥審批階段。DPP-4類(lèi)藥物的龍頭默沙東也不甘人后，其長(zhǎng)效DPP-4抑制劑Omarigliptin已在全球進(jìn)行多中心Ⅲ期臨床研究。兩個(gè)藥物的研究結(jié)果都顯示，一周一次給藥也能達(dá)到普通DPP-4抑制劑每日一次給藥的效果。

除了以上兩個(gè)藥物，還有多個(gè)處于Ⅲ期研究的藥物，其中就包括恒瑞的瑞格列汀，作為原創(chuàng)新藥，這也顯示了中國(guó)的新藥創(chuàng)制水平與國(guó)外逐步接近。

國(guó)內(nèi)外還有大量處于研發(fā)早期階段的原創(chuàng)DPP-4類(lèi)藥物，尤以中國(guó)最為明顯。但值得注意的是，大部分品種與已上市或即將上市的品種相比毫無(wú)亮點(diǎn)，這樣的原創(chuàng)藥的未來(lái)甚至不如高端仿制藥。

GLP-1激動(dòng)劑

優(yōu)勢(shì)：療效和安全性比DPP-4抑制劑更好，但只能注射給藥

市場(chǎng)看點(diǎn)：石藥的Exendin-4和恒瑞的PEX-168，已進(jìn)入臨床研究階段

GLP-1激動(dòng)劑類(lèi)藥物是另一類(lèi)研究非?；钴S的糖尿病用藥。其機(jī)理與DPP-4抑制劑相似，都是通過(guò)調(diào)節(jié)糖尿病患者GLP-1水平起到治療效果。但相比較而言，其療效和安全性更為卓越，部分藥物的作用時(shí)間更長(zhǎng)。

不過(guò)，由于這類(lèi)藥物屬于多肽類(lèi)藥物，無(wú)法口服給藥，注射給藥增加了患者給藥的難度，而價(jià)格較高則阻礙了藥品的推廣。

首個(gè)獲批的GLP-1類(lèi)藥物是禮來(lái)、阿斯利康和BMS共同銷(xiāo)售的艾塞那肽，此后諾和諾德的利拉魯肽、GSK的阿必魯肽和賽諾菲的利西拉來(lái)也獲批上市。

在研品種中，諾和諾德的Semaglutide目前處于Ⅲ期臨床研究，諾和諾德宣稱(chēng)其安全性?xún)?yōu)于利拉魯肽。羅氏在糖尿病線(xiàn)比較薄弱，但其處于Ⅱ期研究階段的在研藥物RG-7697也頗受期待，它屬于雙靶點(diǎn)，可同時(shí)激動(dòng)GLP-1和抑胃肽受體GIP。

在國(guó)內(nèi)，目前有2個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的GLP-1類(lèi)藥物，分別是石藥的Exendin-4和恒瑞的PEX-168。其中，后者通過(guò)聚乙二醇化有效增加給藥間隔，提高藥品的依從性。

胰島素類(lèi)似物

優(yōu)勢(shì)：對(duì)多數(shù)2型患者，依然是最好的治療方案

市場(chǎng)看點(diǎn)：長(zhǎng)效胰島素、非注射胰島素

最新的研究認(rèn)為，對(duì)于多數(shù)2型糖尿病患者，胰島素依然是最好的治療方案。業(yè)界一直致力于研究更好的胰島素類(lèi)似物。根據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)，目前有30余個(gè)胰島素類(lèi)似物正處于研究階段。

長(zhǎng)效胰島素一直是未來(lái)的一個(gè)重點(diǎn)發(fā)展方向，目前市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者是甘精胰島素。不過(guò)，禮來(lái)的peglispro將成為一個(gè)挑戰(zhàn)者，已完成的Ⅲ期臨床顯示，該藥多個(gè)指標(biāo)優(yōu)于甘精胰島素，其中核心指標(biāo)糖化血紅蛋白降低水平優(yōu)于甘精胰島素。

超長(zhǎng)效胰島素也許是未來(lái)的一個(gè)發(fā)展方向。諾和諾德的德谷胰島素已在日本和歐盟獲批，該藥是第一個(gè)將胰島素注射頻次延長(zhǎng)到一周的胰島素注射劑，有報(bào)道稱(chēng)該藥在日本上市后迅速占據(jù)了日本20%的胰島素市場(chǎng)份額。需要指出的是，該藥尚未獲得FDA的認(rèn)可，F(xiàn)DA對(duì)該藥的長(zhǎng)期療效和安全性持謹(jǐn)慎態(tài)度，諾和諾德需要更多的臨床數(shù)據(jù)作支撐。

不過(guò)，真正影響胰島素成為首選治療方案的原因是依從性問(wèn)題。盡管新的注射筆越來(lái)越方便，疼痛感小，但大眾依然對(duì)每日多次注射給藥感到恐懼。開(kāi)發(fā)非注射給藥無(wú)疑能消除這些患者的恐懼。盡管技術(shù)已經(jīng)能實(shí)現(xiàn)，但多年來(lái)非注射胰島素的失敗案例依然層出不窮。

Afrezza是現(xiàn)在看來(lái)有希望真正進(jìn)入市場(chǎng)的非注射胰島素，該藥還是采用了吸入式給藥。MannKind的Afrezza于2014年7月通過(guò)了FDA的審批，該藥由賽諾菲進(jìn)行市場(chǎng)推廣。Afrezza能否不重蹈Exubra的覆轍還需要市場(chǎng)檢驗(yàn)，但Exubra的失敗原因絕不是MannKind所說(shuō)的“輝瑞的吸入器設(shè)計(jì)不夠時(shí)尚”。FDA批準(zhǔn)Afrezza的同時(shí)，對(duì)其黑框警示，排除了大量呼吸系統(tǒng)疾病及吸煙的糖尿病患者，而且是否依然和Exubra一樣需要定期進(jìn)行肺活量檢測(cè)也是一個(gè)問(wèn)題，潛在的低血糖問(wèn)題也將阻礙產(chǎn)品推廣。

ORMD-0801同為非注射胰島素。與Afrezza相比，該品的創(chuàng)新難度更大。該藥是以色列Oramed開(kāi)發(fā)的口服胰島素膠囊，其Ⅱ期臨床已經(jīng)在歐盟取得了成功。當(dāng)然，能否上市還有待更大規(guī)模的Ⅲ期臨床結(jié)果。

SGLT-2抑制劑

優(yōu)勢(shì)：改善胰島素抵抗，低血糖、水鈉潴留和心血管事件等副作用少

市場(chǎng)看點(diǎn)：短期多只新藥上市，國(guó)內(nèi)上海白鷺和恒瑞有在研品種

鈉-萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2抑制劑)是最新一個(gè)取得臨床成功的糖尿病新靶點(diǎn)，目前已有成功獲批的品種。SGLT-2抑制劑可以從尿中排出多余的葡萄糖，從而減少糖基化蛋白，改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性和β細(xì)胞功能，同時(shí)能進(jìn)一步改善肝臟胰島素抵抗，從而促使肝糖輸出恢復(fù)正常。與傳統(tǒng)抗糖尿病藥物相比，該類(lèi)藥物副作用較少，不易引起低血糖并能改善胰島素抵抗，水鈉潴留和心血管事件的發(fā)生率都極低，且適用于腎性糖尿病患者。

達(dá)格列凈(dapagliflozin)是首個(gè)獲批的該類(lèi)藥物，由阿斯利康研制最先于2012年獲得EMA的批準(zhǔn)。此后J&J的坎格列凈也獲得FDA的批準(zhǔn)。短短一年間獲批的此類(lèi)藥物還包括安斯泰來(lái)的伊格列凈、勃林格殷格翰的empagliflozin和日本大正的魯格列凈。

SGLT-2抑制劑也吸引了國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)。湯森路透數(shù)據(jù)顯示，上海白鷺醫(yī)藥和恒瑞都有在研品種正處于臨床研究階段。

新復(fù)方組合

優(yōu)勢(shì)：增強(qiáng)療效

看點(diǎn)：DPP-4+SGLT-2，長(zhǎng)效胰島素+GLP-1

復(fù)方制劑也是糖尿病研究領(lǐng)域的重要方向。二甲雙胍和各種新型口服制劑的復(fù)方制劑是非常常見(jiàn)的復(fù)方組合，此外還有一些更具亮點(diǎn)的新組合方式。

DPP-4和SGLT-2兩類(lèi)藥物是最新的口服降糖類(lèi)藥物。研究認(rèn)為，兩種藥物聯(lián)用可能具有協(xié)同增效的效果，saxagliptin和dapagliflozin的復(fù)方制劑，以及gemigliptin和rosuvastatin的復(fù)方制劑，都已進(jìn)入Ⅲ期研究階段。從臨床研究結(jié)果看，兩類(lèi)藥物聯(lián)用的降糖效果優(yōu)于各自聯(lián)合二甲雙胍。當(dāng)然，這類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用的長(zhǎng)期安全性和性?xún)r(jià)比還有待觀(guān)察。

此外，同為注射給藥的長(zhǎng)效胰島素+GLP-1類(lèi)似物，也是一種新的組合嘗試。賽諾菲的復(fù)方甘精胰島素利西拉來(lái)(lixisenatide)、諾和諾德的復(fù)方地特胰島素利拉魯肽，也都進(jìn)入了Ⅲ期臨床階段。從臨床療效看，聯(lián)合給藥的效果優(yōu)于單用藥物。不過(guò)，這樣的聯(lián)合應(yīng)用，筆者認(rèn)為不應(yīng)作為常規(guī)治療的選擇。