【新聞事件】：今天《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表一篇由阿斯列康、禮來、葛蘭素、和輝瑞聯(lián)合發(fā)表的一篇文章。他們分析了四個公司在2000-2010年這10年間通過臨床前研究準備進入臨床開發(fā)812個藥物的命運，試圖通過計算藥物的理化性質(zhì)來預測其成功率。到分析時已有605個化合物因為各種原因停止了開發(fā)。失敗的第一大原因是GLP毒性，占40%。第二大原因居然是產(chǎn)品市場前景和公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移。最后發(fā)現(xiàn)除了cLogP在一期進入二期臨床有微弱預測能力外，其它理化性質(zhì)無法解釋和預測從GLP毒性到三期臨床每次前進的成功率。

【藥源解析】：新藥研發(fā)如同人生充滿變數(shù)。正如人們希望能通過生辰八字、手相面相預測人生禍福一樣，很多科學家希望能用簡單的理化性質(zhì)預測一個化合物的成藥可能。自Lipinski在1997首次提出著名的五規(guī)則之后，形形色色為藥物分子算命的先生層出不窮。但由于制藥工業(yè)的商業(yè)秘密，每個規(guī)則只能從公開發(fā)表數(shù)據(jù)或自己公司內(nèi)部數(shù)據(jù)總結(jié)，所以數(shù)據(jù)很有限。而這一次四大制藥巨頭決定把各家的候選藥物綜合起來分析，這是第一次這么多同一時間段候選藥物一起分析。

這個分析最大的意外是候選藥物（即準備開始GLP毒性實驗的化合物）理化性質(zhì)幾乎和成藥可能無關(guān)。常見的指標如分子量、clogP、tPSA、芳香環(huán)數(shù)目、甚至著名的輝瑞3/75法則都無法解釋或者預測一個化合物在每一個轉(zhuǎn)換的成功可能（比如GLP毒性失敗和進入一期臨床的化合物，一期失敗和進入二期臨床的化合物理化性質(zhì)無統(tǒng)計顯著區(qū)別）。一個原因可能是現(xiàn)在各種與選擇性、毒性相關(guān)的測試很多，如CEREP panel、CYP、hERG、各種臨床前安全性、毒性實驗已經(jīng)把性質(zhì)不好的化合物淘汰。即使理化性質(zhì)和成藥性有關(guān)也被這個更有效的過程給掩蓋了。只有一期臨床失敗化合物比進入二期臨床的clogP略高，但clogP算法不同差別很大，不知如果用其它算法這個結(jié)果是否還成立（他們用的是ChemAxon9.5）。另一個原因是如果毒性來自藥物機理本身（即mechanism-based toxicity）那么分子無論美丑都無法解決毒性問題。

另一個令我驚訝的結(jié)果是這10年有多少藥物因為市場前景的變化和公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移而被終止開發(fā)，高達20%的藥物因為這個原因犧牲，而且在各個階段終止項目中這個比例基本一致（即臨床前、一期、二期都有20%藥物因為這個原因被終止）。2000-2010這10年是藥監(jiān)、支付政策變化最為劇烈的10年。審批支付標準從改變血液指標向outcome改善轉(zhuǎn)移，對照從安慰劑逐漸改為標準療法，Me-too產(chǎn)品受到嚴重擠壓。制藥工業(yè)因此被迫從傳統(tǒng)的重磅藥物模式轉(zhuǎn)向比較容易滿足這些要求的專科病甚至罕見病轉(zhuǎn)移。這個過程中很多按90年代思路立項的產(chǎn)品已經(jīng)無法在21世紀的市場生存，因而夭折。對藥物療效和安全性要求的提高也迫使廠家集中精力做自己擅長的領(lǐng)域，原來那種每個藥廠都涉足每個疾病領(lǐng)域的模式已經(jīng)不存在，這自然會導致項目無疾而終。這10年也是制藥工業(yè)合并最為活躍的時期，普強、惠氏、先靈等大集團在這段時間消失。而合并的直接后果就是砍掉重復或與新戰(zhàn)略方向不符的項目。

這個分析罕見地綜合了四大藥廠的高質(zhì)量化合物，所以結(jié)論應該比以前單個藥廠盲人摸象式的分析更可靠。理化性質(zhì)和化合物成功率的分離顛覆了過去15年藥物化學對理化性質(zhì)重要性的看法。正如上面講的，現(xiàn)在的藥物優(yōu)化過程非常復雜，多數(shù)性質(zhì)不佳的化合物堅持不到GLP毒性實驗階段。設(shè)計理化性質(zhì)優(yōu)異的化合物可能提高發(fā)現(xiàn)GLP毒性實驗水平化合物的效率，但如果一個化合物通過了到達這個階段的所有測試，我們已經(jīng)無法通過看手相預測它以后的成功率。

來源：美中藥源/路人丙