2011年2月，秉承把最好的藥物研發(fā)技術(shù)帶回中國的愿望，在一股創(chuàng)業(yè)沖動下，吳勁梓離開了GSK，在杭州成立了歌禮生物。（以下簡稱“歌禮”）

2011年6月，立志開發(fā)出適合中國人的，具有臨床差異性的原創(chuàng)新藥的陳力，離開了羅氏中國研發(fā)中心，在距杭州不遠(yuǎn)的上海創(chuàng)立了華領(lǐng)醫(yī)藥。（以下簡稱“華領(lǐng)”）

2012年，想將自己開發(fā)的生物標(biāo)記物篩選技術(shù)與藥物創(chuàng)新結(jié)合，羅文和志同道合的伙伴方向明，創(chuàng)立了索元生物醫(yī)藥公司。（以下簡稱“索元”）

2013年，擁有了和記黃埔醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)以及紅杉資本的資本市場經(jīng)驗，杜瑩回到了研發(fā)與創(chuàng)業(yè)的原點，在上海成立再鼎醫(yī)藥。（以下簡稱“再鼎”）

盡管創(chuàng)業(yè)的理由、時間、地點各不相同，但這些擁有相似背景的創(chuàng)業(yè)者，在商業(yè)模式的選擇上出奇地相似。

這些公司均致力于首創(chuàng)新藥的研發(fā)，其在研產(chǎn)品中一部分，由全球的一些生物制藥企業(yè)包括跨國藥企引進，公司擁有藥物在中國區(qū)或者全球的權(quán)利，在這一基礎(chǔ)上進行開發(fā)。而其產(chǎn)品多集中于中國高發(fā)，或全球臨床需求未滿足的領(lǐng)域。

2011年12月，華領(lǐng)獲得羅氏一個糖尿病藥物的全球權(quán)利；2013年，歌禮獲得羅氏一個丙肝藥物的中國區(qū)權(quán)利；2014年，再鼎獲得賽諾菲兩個針對呼吸系統(tǒng)疾病藥物的全球權(quán)利，2015年3月，又獲得百時美施貴寶肝癌治療藥物的中國區(qū)權(quán)益；索元分別在2014年9月、2015年3月，獲得禮來淋巴瘤治療藥物和精神分裂癥治療藥物的全球權(quán)利。

從賣出去到買進來

對于幾位創(chuàng)始人而言，采用引進藥物研發(fā)的模式并非偶然。

談到與跨國藥企合作研發(fā)，杜瑩并不陌生，作為和記黃埔醫(yī)藥的創(chuàng)始人，她曾多次主導(dǎo)類似的合作。和記黃埔醫(yī)藥與阿斯利康、禮來、雀巢、楊森、默克雪蘭諾都開展過合作，均是將自主研發(fā)產(chǎn)品授權(quán)給這些企業(yè)。

再鼎的策略卻是不同的，相較于“賣出去”，它更希望“買進來”。“再鼎也有早期自主研發(fā)的項目，但在創(chuàng)業(yè)初始階段，再鼎需要豐富產(chǎn)品線，加快藥物研發(fā)的速度，與跨國企業(yè)合作并獲取藥物權(quán)利就是一個有效的方法。”杜瑩告訴E藥經(jīng)理人。

而建立華領(lǐng)時，陳力就認(rèn)為，自主研發(fā)與聯(lián)合創(chuàng)新這兩種模式應(yīng)該并行。這是他在羅氏工作多年獲得的經(jīng)驗。

他介紹，羅氏采用聯(lián)合創(chuàng)新模式，不僅培養(yǎng)強大的內(nèi)部研發(fā)團隊，同時跟生物技術(shù)公司形成很好的合作，引進生物技術(shù)公司的藥物研發(fā)，或?qū)⒆灾餮邪l(fā)的藥物轉(zhuǎn)讓給生物技術(shù)公司。

“跨國藥企有資源，但決策效率、運作效率低，小的生物科技公司決策快，力量集中，但資源有限。因此把項目產(chǎn)品資源有效地整合，融合二者的優(yōu)勢，會使新藥研發(fā)更高效。”

索元最初成立時，定位于利用技術(shù)平臺進行科研外包，但在與藥企合作的過程中，羅文發(fā)現(xiàn)藥企有很多被擱置的項目。這些多是臨床晚期失敗的藥物，這讓他想到，有沒有可能通過其特有的生物標(biāo)記物篩選技術(shù)，讓這類藥物“起死回生”，這種模式帶來的投資回報很有吸引力。

所以，索元在選擇引入藥物時，盯緊的是臨床中晚期失敗的藥物，這類藥物可能在人群中療效不明顯，但針對某一個亞組中的人群有非常好的療效。這類藥物引入后，索元會對臨床有效人群進行生物標(biāo)記物篩選，再以此標(biāo)記物招募敏感人群，重新進行臨床試驗。

“投臨床失敗的藥，乍一看，風(fēng)險很高，其實恰恰相反。因為藥物已有許多臨床數(shù)據(jù)，引入后的開發(fā)等于站在巨人的肩膀上。索元首個引入的藥物，禮來已經(jīng)做了60多個臨床試驗，具有安全性、藥性等方方面面的數(shù)據(jù)，這些不會成為殺死藥物的原因。”

事實上，幾位創(chuàng)始人表示，無論是豐富產(chǎn)品線，還是獲得最佳投資回報，擁有藥物的知識產(chǎn)權(quán)和專利很重要。擁有專利并能夠進行市場銷售，有可能帶來更大的利益，也更有利于公司進一步發(fā)展壯大。其中，部分獲得全球權(quán)利的藥物，還將以中國為主導(dǎo)，進行國際多中心臨床，進一步加快藥物在全球上市的速度。

在這幾次合作中，除了首次收購款項，跨國藥企會獲得藥物一定比例的銷售分成，而根據(jù)階段性成果，賽諾菲和百時美施貴寶能夠從再鼎獲得里程碑金，羅氏也會從華領(lǐng)獲得一定里程碑金。而羅氏會向歌禮支付里程碑金。禮來保留轉(zhuǎn)讓給索元的精神分裂癥藥物的回購權(quán)。

拼的是團隊

“如果真的是好項目，跨國藥企為什么不自己研發(fā)？”這樣的質(zhì)疑并不少。

最初接觸羅氏丙肝藥物Danoprevir（ASC08）時，歌禮團隊也有過這樣的擔(dān)憂。ASC08是羅氏花費2.5億美元收購而來，研發(fā)過程中，投入達到1.5~2億美元。羅氏有強大的研發(fā)團隊，為什么要轉(zhuǎn)讓這個藥物？

帶著這樣的疑問，歌禮考察了項目10個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ASC08對不同基因型的丙肝患者療效不同，對基因1a型治愈率達到70%~80%，1b型達到90%以上。但是，歐美基因1型丙肝患者70%是1a型，30%是1b型，綜合起來，該藥在歐美市場治愈率低于90%。歐美市場上，吉利德已有上市的產(chǎn)品，其治愈率高于90%。沒有搶到第一名，也并不具有更好的療效，羅氏在歐美市場競爭中相對處于下風(fēng)。

“盡管羅氏的臨床數(shù)據(jù)中缺乏中國患者部分，讓項目引入的風(fēng)險更不可控。但考慮到中國丙肝患者中，基因1b型占基因1型98%，占全部丙肝患者57%，根據(jù)數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論，這個藥物在中國人身上的治愈率會超過90%，最終，做出了引入產(chǎn)品的決定。”

跨國企業(yè)轉(zhuǎn)讓項目可能有各種各樣的理由，有的是業(yè)務(wù)重整后，放棄部分疾病領(lǐng)域；有的是削減研發(fā)經(jīng)費；有的是考慮到中國研發(fā)成本相對較低。這其中并非沒有存在爛尾項目的風(fēng)險。吳勁梓表示，能否鑒定出項目的價值，能否在好項目的競爭中勝出，決定了引入開發(fā)這種商業(yè)模式最終能否成功。而這拼的是團隊的專業(yè)性和判斷力。

談到自己的團隊，幾位創(chuàng)始人都興奮起來。以這些創(chuàng)始人為代表，構(gòu)建起來的團隊，吸納的均是擁有十幾年醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗的專家。他們所從事的領(lǐng)域囊括了從生物疾病學(xué)、安全評價、生產(chǎn)質(zhì)量、臨床研究、資本運作、市場開拓、法規(guī)等整個產(chǎn)業(yè)鏈。其中不乏來自輝瑞、羅氏、GSK、默克、百科特等跨國企業(yè)的成員。

華領(lǐng)的創(chuàng)始人陳力，曾領(lǐng)導(dǎo)建立羅氏中國研發(fā)中心，并任首席科學(xué)官，在那之前，陳力也參與羅氏一些全球項目的管理。再鼎的杜瑩曾在輝瑞美國中央研究院進行新藥研發(fā)，推動了兩個藥物的成功上市，后進入輝瑞全球戰(zhàn)略收購部，主管全球代謝類疾病項目轉(zhuǎn)讓及相關(guān)兼并收購。離開輝瑞后，她在中國創(chuàng)立了和記黃埔醫(yī)藥，之后又在紅杉資本進行醫(yī)療健康投資，無論在藥物研發(fā)或資本市場方面都積累了豐富的經(jīng)驗。歌禮的吳勁梓曾在安進、諾華、GSK等跨國企業(yè)工作，在新藥研發(fā)、商業(yè)開拓、收購兼并等領(lǐng)域均有豐富的經(jīng)驗。索元的總經(jīng)理羅文也曾在美國Ligand、Incyte等多家創(chuàng)新藥以及基因組公司工作過。

打開幾個公司的主頁，會發(fā)現(xiàn)網(wǎng)站的內(nèi)容均是英文，這與團隊國際化的背景不無關(guān)系。這種國際化使得它們與許多跨國藥企建立密切的聯(lián)系，為日后開展合作奠定了基礎(chǔ)。華領(lǐng)引入的第一個藥物來自羅氏，這得益于陳力在羅氏多年的工作經(jīng)驗，他對羅氏的產(chǎn)品有充分的了解，引入藥物的許多臨床前研發(fā)數(shù)據(jù)都是由羅氏中國研發(fā)中心提供的。

值得注意的是，這些公司的規(guī)模都不大。華領(lǐng)的核心團隊只有十六七人，索元的核心團隊只有十幾人，歌禮則不到30人。

它們將大量的工作交給CRO進行，核心團隊只負(fù)責(zé)關(guān)鍵的生產(chǎn)技術(shù)、臨床設(shè)計、標(biāo)準(zhǔn)制定、運作過程中項目的管理等。這會大大提高團隊的決策效率和資本運營效率，不用花很多資源建立工廠、實驗室。而依靠團隊成員在行業(yè)多年積累的人脈，這些公司除了精干的內(nèi)部團隊，通常都有強大的“外掛”—廣闊的專家網(wǎng)。陳力介紹，華領(lǐng)沒有一臺設(shè)備，沒有一間實驗室，所有的項目都是跟合作者聯(lián)合運作，參與華領(lǐng)臨床和臨床前項目的研發(fā)人員不下200人，合作伙伴超過30多家，分布在上海、北京、美國等地。

爭分奪秒搶灘市場

華領(lǐng)在引入羅氏糖尿病治療藥物前，考察了全球200多個項目，又從入圍的30個項目中選出10個，進行全方位的項目審核，才最終選定引入藥物。對華領(lǐng)而言，找到有開發(fā)價值的藥物是1/200的幾率。

“好的項目不好找”，面對同樣問題的不只是華領(lǐng)。歌禮目前引入4個產(chǎn)品，這是從公司成立到2014年底，考察了200個項目的結(jié)果。而索元內(nèi)部建立的臨床晚期失敗藥物的數(shù)據(jù)庫，已經(jīng)收錄150多個產(chǎn)品數(shù)據(jù)，真正引入的也只有兩個。

挑選引入項目時，他們需要考慮到：藥物本身的作用機理，從藥理到臨床各方面的數(shù)據(jù)，是否符合中國患者臨床需求，是否有市場前景，是否具有足夠好的成藥性。

因為他們的目標(biāo)是將引入的藥物做到first-in-class或者best-in-class，不是全球第一，也要做中國第一。

外企將藥物轉(zhuǎn)讓給中國公司，一個重要的原因是寄希望于在中國能更快上市。由于跨國藥企部門較多，常常由多個部門參與決策，其速度遠(yuǎn)不如國內(nèi)這些創(chuàng)新型的企業(yè)。而且，跨國企業(yè)在國內(nèi)申報藥物需要“三報三批”，國內(nèi)企業(yè)只需“兩報兩批”，少了一報一批，能使藥品上市時間縮短3年。

不過，想實現(xiàn)這樣的目標(biāo)，也面臨不小的挑戰(zhàn)。盡管這些公司挑選藥物會考慮到方方面面的因素，挖掘獨特的價值，但在搶占市場上，面臨的都是爭分奪秒的戰(zhàn)爭。

華領(lǐng)引入的糖尿病藥物HMS5552，是第4代葡萄糖激酶激動劑，這類藥物既能控制血糖，又能保護胰島細(xì)胞，尤其適合中國糖尿病患者，市場可觀。目前，HMS5552已在中國完成了Ⅰ期臨床，臨床結(jié)果符合預(yù)期，正在申報Ⅱ期臨床批文。并且，華領(lǐng)于今年3月向FDA遞交了該藥的臨床研究申請。陳力預(yù)計該藥將于2018年第3、4季度完成Ⅲ期臨床，2020年在中國上市，并成為全球首創(chuàng)。

雖然國際上還沒有這類作用機理的藥物上市，不過在該類藥物的研發(fā)領(lǐng)域，華領(lǐng)也面對著激烈的競爭。日本第一三共的同類藥物已進入臨床Ⅰ期，禮來和亞寶2014年合作研發(fā)的藥物，目前也處于Ⅰ期臨床階段。印度Advinus公司和美國TransTech公司的在研藥物均進入臨床Ⅱ期，輝瑞研發(fā)的藥物也在臨床Ⅱ期，且進展最快，是華領(lǐng)主要的競爭對手。

歌禮一直關(guān)注中國發(fā)病率高的幾類疾病，尤為關(guān)注肝病領(lǐng)域。根據(jù)央視在全國愛肝日發(fā)布的數(shù)據(jù)，中國有4000萬慢性丙肝患者，市場容量可觀。歌禮從羅氏引入的丙肝藥物ASC08，是一種蛋白酶抑制劑，能直接作用于丙肝病毒。該藥此前曾在歐美完成了34個Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，近期又在中國臺灣地區(qū)完成了Ⅱ期臨床，首次獲得了中國人群的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。

在剛剛結(jié)束的第24屆亞太肝病研究學(xué)會年會上匯報了此臨床研究結(jié)果，其對臺灣基因1型非肝硬化患者治愈率達94%，基因1b型非肝硬化患者的治愈率達到了100%，結(jié)果之好超出歌禮的預(yù)期。吳勁梓預(yù)計該藥最快兩年后能在中國首發(fā)上市。

另外，2014年，歌禮從美國Presido制藥公司收購了一個已進入臨床Ⅱ期的丙肝治療藥物ASC16，目前已完成該項目國內(nèi)臨床申報準(zhǔn)備工作。該藥與ASC08聯(lián)用，將成為國內(nèi)首個全口服免干擾素治療方案，可滿足患者不同的需求。這讓歌禮在丙肝治療領(lǐng)域更有競爭力。

但ASC08想實現(xiàn)首發(fā)上市目標(biāo)，依然面臨不小的挑戰(zhàn)。目前，在丙肝治療領(lǐng)域，已有兩個第二代蛋白酶抑制劑藥物在海外上市，強生的Olysio于2013年在美國上市，艾伯維的Viekirax/Exviera于2015年相繼在美國和歐洲獲批上市。這兩個藥物雖然目前還沒有在中國上市，但強生已經(jīng)在中國開展多中心Ⅲ期臨床，艾伯維也正在申請。

再鼎從賽諾菲引入的兩個藥物，均針對慢性呼吸系統(tǒng)疾病，靶點尚未披露。杜瑩表示，呼吸系統(tǒng)領(lǐng)域缺乏好藥，在中國空氣污染日益嚴(yán)重的情況下，有很大市場需求，盡管有一些緩解癥狀的藥物上市，但這兩個藥物均從致病機理著手，有望成為first-in-class和best-in-class。目前其中一個藥物已在澳大利亞開展臨床，也在申請中國臨床。而最近從百時美施貴寶獲得的肝癌藥物布立尼布，是一種激酶抑制劑，主要用于治療肝細(xì)胞癌（HCC）和其它一些實體瘤，引入時處于全球Ⅲ期臨床試驗階段。其臨床Ⅱ期結(jié)果顯示，在亞洲人群中療效明顯。杜瑩表示，全世界超過一半的新增肝癌患者來自中國，2012年中國新增病例約40萬例，該藥的成功將為中國患者帶來巨大的福音。

索元與禮來合作的兩個藥物都是臨床Ⅲ期引入。早一點引入的淋巴瘤藥物Enzastaurin，是禮來公司首創(chuàng)的小分子絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，獲得了美國FDA和歐洲EMA的孤兒藥認(rèn)證。目前，索元已經(jīng)啟動對此藥的生物標(biāo)記物篩選。而新近引入的抗精神分裂癥藥物Pomaglumetad，作用的靶點是谷氨酸受體。據(jù)悉，國際上缺乏相同靶點的藥物研發(fā)。羅文估計，這兩個新藥未來全球市場年銷售額會超過上億美元，甚至上十億美元。

除了面對市場競爭，一些從臨床中后期引入的藥物，雖在海外進行了Ⅱ期臨床，甚至Ⅲ期臨床，但進入中國后從哪個階段開始進行臨床，目前沒有先例可循。

羅文表示，“每個項目有獨特性，都會按個例處理。像禮來淋巴瘤這個藥物，作為國際多中心臨床的一部分，在中國進行過Ⅲ期臨床試驗，還進行了Ⅰ期的藥代動力學(xué)，我們預(yù)計其直接上Ⅱ期，甚至Ⅲ期的可能性比較大。”

另外，由于還沒有藥品上市，目前幾家公司主要依靠融資進行藥物研發(fā)和項目管理。2014年8月，再鼎完成超過3000萬美元的首輪融資。2015年1月，華領(lǐng)完成第二輪2500萬美元的融資，投資方包括中美兩國許多專業(yè)風(fēng)投公司。歌禮、索元也獲得一定投資。

除了集中精力在現(xiàn)有產(chǎn)品開發(fā)上，幾位創(chuàng)始人也沒忽視產(chǎn)品梯隊的建設(shè)。一方面，它們在和一些生物公司洽談新合作項目，其中有很多是主動來尋求合作。羅文透露，已經(jīng)有公司向索元提供了項目單。另外一方面，華領(lǐng)和再鼎自己的團隊也在獨立進行研發(fā)，華領(lǐng)在研的有帕金森異動癥和抑郁癥藥物，再鼎有腫瘤免疫類藥物。

對于這些公司而言，臨床取得好的結(jié)果，受到投資人的認(rèn)可，僅是階段性的勝利，而創(chuàng)新藥物研發(fā)充滿了未知的風(fēng)險，公司依然需要做好打硬仗的準(zhǔn)備。