近幾年，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的生物制品逐年增長，2014年達(dá)26.8%（11/41），成為單年獲批量最多的一年。生物類似藥也是生物制品的一種，它與被仿制的生物制品高度相似。在生物類似藥獲得批準(zhǔn)之前，必須確定其與參比生物制品之間無臨床顯著性差異。

近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)生物類似藥非格司亭（Zarxio），未來會有更多的生物類似藥期待獲批。以下介紹目前美國被仿制最多的幾種生物藥。

1  阿達(dá)木單抗

商品名修美樂，目前是艾伯維公司（雅培剝離的品牌藥企業(yè)）的主打產(chǎn)品，2013年銷售額就已經(jīng)突破100億美元。阿達(dá)木單抗是抗人腫瘤壞死因子（TNF）的人源化單克隆抗體，為人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物。該產(chǎn)品由大藥廠與小型生物技術(shù)公司合作開發(fā)，是來自巴斯夫旗下生物研究公司諾爾（Knoll）藥業(yè)和英國劍橋抗體技術(shù)公司CAT于1993年開始的合作項(xiàng)目。2000年，雅培以69億美元收購諾爾藥業(yè)及其所有上市和在研產(chǎn)品。此后，雅培花了近3年時(shí)間完成阿達(dá)木單抗的后續(xù)臨床和申報(bào)工作，2002年底獲FDA批準(zhǔn)上市，2010年進(jìn)入我國。目前，阿達(dá)木單抗全球共獲批8個(gè)適應(yīng)證，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病等，市場前景非常廣闊。2014年統(tǒng)計(jì)，在美國有近15家制藥公司研制該藥的仿制品種。

2  英夫利昔單抗

商品名類克，1999年被FDA批準(zhǔn)在美國上市，2007年獲準(zhǔn)在我國上市。該藥是強(qiáng)生/默沙東制藥公司研制的一款抗TNF人-鼠嵌合性單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化，可與TNF-α的可溶形式和跨膜形式以高親和力結(jié)合，從而阻滯TNF-α的信號傳導(dǎo)以及隨后的病理作用。目前，該藥在臨床上主要用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病等。歐盟已批準(zhǔn)兩個(gè)該藥的生物類似藥，在美國也有10個(gè)仿制藥正在研發(fā)。

3  依那西普

商品名恩利，由輝瑞/安進(jìn)公司共同研制，1998年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，隨后又獲得了FDA的4個(gè)新適應(yīng)證批準(zhǔn)。依那西普是一種人源TNF-α受體抗體融合蛋白，通用名為注射用重組人Ⅱ型TNF-α受體抗體融合蛋白。該藥2010年進(jìn)入我國市場，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。該藥2013年銷售額已接近百億美元，不過目前在印度已經(jīng)上市了其生物類似藥，在美國也有近30家制藥公司進(jìn)行仿制研究，原研藥的市場岌岌可危。

4  利妥昔單抗

商品名美羅華，由羅氏公司開發(fā)，1997年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，而造血干細(xì)胞、前前B細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其他正常組織不表達(dá)CD20。95%以上的B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的瘤細(xì)胞表達(dá)CD20。該藥2010年進(jìn)入我國，用于治療復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤。目前，美國至少有35家企業(yè)對該藥進(jìn)行仿制研究。

5  曲妥珠單抗

商品名赫賽汀，由羅氏公司開發(fā)，1998年在美國上市，2002年進(jìn)入我國，用于治療乳腺癌和胃癌。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)及能與HER2結(jié)合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。目前，在美國有20多家企業(yè)都覬覦該藥的市場，紛紛進(jìn)行仿制。

6  貝伐珠單抗

商品名安維汀，由羅氏公司開發(fā)，2004年在美國上市，2010年進(jìn)入我國，用于治療轉(zhuǎn)移性直腸癌。貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，并阻斷其生物活性。該藥包含人類抗體的框架區(qū)以及可結(jié)合VEGF的人源化鼠抗體的抗原結(jié)合區(qū)。目前，在美國至少有15家企業(yè)進(jìn)行仿制研究。

7  非格司亭以及聚乙二醇非格司亭

商品名分別為Neupogen和Neulasta，Neulasta是Neupogen的長效形式，均由安進(jìn)公司開發(fā)。Neupogen1991年在美國上市，而Neulasta2002年在美國上市。兩者均用于中性粒細(xì)胞減少癥，其中Neulasta相對于Neupogen能減少給藥次數(shù)。Neupogen是應(yīng)用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的甲硫氨酸人粒細(xì)胞集落刺激因子，1996進(jìn)入我國；而聚乙二醇非格司亭在國內(nèi)由石藥集團(tuán)2011年上市。目前，歐盟共批準(zhǔn)9個(gè)非格司亭的生物類似藥上市；而在美國，超過50個(gè)非格司亭的生物類似藥被研制，約有15個(gè)聚乙二醇非格司亭的生物類似藥被研制。

8  雷珠單抗

商品名諾適得，由基因泰克（現(xiàn)羅氏公司）開發(fā)，2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，2012年進(jìn)入我國。該藥為一種重組人源化單克隆抗體，是腸道桿菌(E.coli)在含四環(huán)素的培養(yǎng)液中的產(chǎn)物。其受體結(jié)合部位是VEGFA，這種結(jié)合防止并阻礙了VEGFR1和VEGFR2在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的相互作用，阻止血管內(nèi)皮增生，減少了視黃斑區(qū)血管的滲漏和視網(wǎng)膜新血管的生成。目前，該藥主要用于治療新生血管濕性年齡相關(guān)性黃斑變性和黃斑水腫的視網(wǎng)膜靜脈阻塞。在美國，現(xiàn)在有不到5家的企業(yè)對該藥進(jìn)行仿制研究。

9  阿法依泊汀

商品名Epogen/Procrit，1989年由安進(jìn)公司利用基因工程技術(shù)成功研制并上市，是全球首個(gè)重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)產(chǎn)品，主要對腎性貧血、惡性腫瘤放化療導(dǎo)致的貧血等療效顯著。目前，國內(nèi)有多家企業(yè)上市rhEPO。歐盟共批準(zhǔn)3個(gè)阿法依泊汀的生物類似藥；美國現(xiàn)約有70個(gè)該藥的仿制品種在研。

10  阿法達(dá)貝泊汀

商品名Aranesp，是安進(jìn)公司開發(fā)的一種“高糖基化”的長效重組促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)品，2001年獲得FDA批準(zhǔn)，并于2002年正式上市。該藥是人促紅細(xì)胞生成素經(jīng)部分修飾的氨基酸序列，并在其分子中附加了新的糖鏈，由此使之呈現(xiàn)更長的血清半衰期和持續(xù)的促紅細(xì)胞生成活性，因此其促進(jìn)紅細(xì)胞生成的能力大大優(yōu)于第一代rhEPO。2001年，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血，2002年又獲準(zhǔn)用于非骨髓性惡性腫瘤化療所致貧血的患者。目前，美國至少有4個(gè)該藥的仿制品種在研。