一顆藥成本只要5美分，但是為什么要賣500美元呢？因為那是第二課的價格，第一課的成本是50億美元?。?！

一種新藥，25億美元

現(xiàn)在，研發(fā)新藥的道路已經(jīng)變得越來越艱難。從尋找新的備選化合物，到層層試驗審批，往往要花去十幾年時間和大量的金錢，這其中還有很多努力最終會以失敗告終。平均要花多少錢才能得到一個成功上市的新藥？根據(jù)塔夫茨藥物研發(fā)中心（Tufts Center for the Study of Drug Development ，CSDD）最近的報告，這個數(shù)字現(xiàn)在已經(jīng)增長到了25億美元以上。

該數(shù)據(jù)分析報告是對2003年數(shù)據(jù)的更新。為了全面地評估藥物研發(fā)的成本，來自杜克大學和羅切斯特大學的研究者們將藥物的實驗室研究及臨床研究投入分別進行了計算。他們調(diào)查了10家制藥公司在臨床前研究方面1990~2010年的年花費，并據(jù)此估算了每種試驗藥物的平均臨床前研究投入。在臨床研究方面，研究者隨機選取了在1995~2007年間首次開始臨床試驗的106種藥品，并根據(jù)它們的實際支出數(shù)據(jù)計算了試驗藥品在每一個臨床研究階段的預期支出。此外，研究人員們還計算了試驗藥物的“總體臨床成功率”（經(jīng)過臨床試驗階段最終獲批的可能性），并將資金投入換算到2013年的美元貨幣。

結果顯示，每得到一個成功獲批上市的新藥，平均需要大約25億5800萬美元的投入，這其中包括13億9500萬美元的直接資金投入，以及同期因研發(fā)失敗而導致的11億6300萬美元的間接投入。

在2003年塔夫茨藥物研發(fā)中心發(fā)表的數(shù)據(jù)中，每個上市的新藥需要的平均投入為8億200萬美元，這相當于2013年的10億4400萬美元。此次更新的數(shù)據(jù)與2003年的數(shù)據(jù)相比上漲了145%。

該報告還指出，在一個藥物成功上市之后，仍會有平均3億1200萬美元的投入，用于進一步的評估研究，研究目的包括驗證新的適應癥、劑型以及劑量等等。因此，在整個上市前后的研發(fā)周期當中，一種新藥可能一共要消耗掉29億美元資金。

盡管現(xiàn)在更加高效的藥物研發(fā)手段不斷增多，但藥物研發(fā)的投入依然呈現(xiàn)高速增長的趨勢。研究人員指出，導致藥物研發(fā)花費更加高昂的原因包括臨床研究的復雜程度增加、研究規(guī)模增大、臨床試驗的失敗率升高等等。藥物研發(fā)為何如此困難？

以下文字來自《科學美國人》的專欄作家Ashutosh Jogalekar，他目前供職于美國劍橋市的一家初創(chuàng)制藥公司，從事藥物研發(fā)的工作，專業(yè)背景是有機化學和計算化學。

你常聽人說藥為什么那么貴：制藥公司貪婪啦、專利體制啦、政府啦，還有資本主義本身。所有這些都確實推高了藥品的價格，但還有一個因素卻往往遭到了忽視：藥品貴，是因為藥物發(fā)現(xiàn)的科學很難。而且現(xiàn)在越變越難。其實，在純科學的層面上，把一種藥品從研發(fā)弄到上市比把一個人送上月球還要難。這么說并非沒有道理。在接下來一系列的文章中，我將介紹新藥發(fā)現(xiàn)科學的老大難問題，希望借此能讓公眾進一步了解西藥的成本并不總關乎利潤與權力，與科學上的無知與困難也有很大關聯(lián)。

藥物發(fā)現(xiàn)為什么這么難？

其實，一句話就可以把這篇文章先給講完：為什么藥物發(fā)現(xiàn)的科學機制這么難？答案是：生物學非常復雜。其次，我們面對的是一個經(jīng)典的多變量優(yōu)化問題，只不過是優(yōu)化是在一個復雜、無法預測且我們對其理解極為有限的系統(tǒng)中進行。就像叫你在一片漆黑中找出一只黑貓，但是你的一只腿被綁在了你的腦袋上，而且你必須在三步之內(nèi)找到它。

展開來具體說會更有意思。一個簡單的事實是，人類仍未弄清楚生物系統(tǒng)——在這里，也即人體——的運行機制，我們還沒有辦法理性地、有先見地運用有機小分子修正、調(diào)節(jié)或治愈疾病。目前在對抗疾病方面所取得的成果只能說明人類智慧的偉大和純粹運氣好。前面還有很長的路要走；真正有藥物應對且用藥次次有效還不產(chǎn)生副作用的疾病少之又少。癌癥和老年癡呆癥等大多數(shù)疾病都還沒有醫(yī)療解決方案，縱使生物、化學和醫(yī)學在這一百年來有了長足的進展，很多疾病仍然無藥可醫(yī)。

研究人員只能努力嘗試，笨拙地依靠愛迪生那樣試了錯、錯了再試的方法，經(jīng)過99次失敗后換來最后那一次的成功。進入臨床試驗的新藥中大約95%都會被淘汰，常見的原因是療效不明顯以及不可接受的副作用。你也會發(fā)現(xiàn)，這些變量在一開始很難預計。難怪發(fā)現(xiàn)一種新藥這么昂貴了。

原因1：找到“元兇”蛋白質(zhì)很難

要弄清楚藥品設計師所面臨的困難，理解藥物工作的基礎原理是很重要的。幾乎所有的西藥都是所謂的“小分子”，也即有機小分子化合物，比如阿司匹林，它的分子就僅由幾十個原子、化學鍵和像苯環(huán)那樣的環(huán)組成。最近制藥界又再次興起了抗生素那樣的“大分子”，但這里我們還是集中談小分子。簡單來說，西藥工作的原理就是與蛋白質(zhì)結合并調(diào)節(jié)其功能。蛋白質(zhì)是生物系統(tǒng)的勞動力，從生長、修復到應激和防御，每一項重要的生理機能都是蛋白質(zhì)在執(zhí)行；從發(fā)動一項免疫應激到想出一條創(chuàng)意，隨便舉一項生理過程，都有一些關鍵的蛋白質(zhì)在發(fā)揮效用。因此，要保持健康，就必須保持體內(nèi)成千上萬種蛋白質(zhì)之間的精妙平衡，而一旦打破這個平衡疾病就會產(chǎn)生。雖然從理論上講，在疾病中人體內(nèi)的整個蛋白質(zhì)網(wǎng)絡都會遭受這樣或那樣的影響，但幸運的是，對藥物設計師而言，只要關注幾種起到重要作用的關鍵蛋白質(zhì)就行了。

取決于疾病的不同，蛋白質(zhì)紊亂的方式也可能不同。例如說，癌癥就是與細胞生長有關的蛋白質(zhì)產(chǎn)生過多造成的，同時也有可能抑制細胞生長的蛋白質(zhì)產(chǎn)生得過少。出現(xiàn)這種情況最常見的原因是蛋白質(zhì)結構的突變。實際上，特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過多是大部分疾病都有的一個常見決定因素。解決方案聽起來非常簡單：找到一種能與這種蛋白質(zhì)結合并抑制其作用的小分子，用藥物發(fā)現(xiàn)的行話來說就是找到藥物的“靶向分子”。

而這就是麻煩開始的地方。首先，要找到某種疾病的靶標蛋白質(zhì)需要大量艱苦卓絕的生化和遺傳試驗。藥物在臨床試驗失敗的一個主要原因就是被靶向攻擊的蛋白質(zhì)其實對這種疾病并沒有那么大的貢獻，尤其是對大面積人群而言。有幾種方法可以測探某種蛋白質(zhì)和某種疾病狀態(tài)的相關性。有時候從人口自然遺傳實驗中會出現(xiàn)偶然的線索，研究人員能夠觀察到偶然發(fā)生的蛋白質(zhì)突變的作用。舉例來說，心臟病靶向藥物研究的一個新熱點是一種叫做PCSK9的蛋白質(zhì)，其發(fā)現(xiàn)緣于美國德克薩斯州的一名年輕的體操教練，其身上的一種蛋白質(zhì)變異使其膽固醇水平極其低。但這樣的情況十分罕見，更多的是科學家不得不用遺傳工程的方法人工使某種蛋白質(zhì)失效，從而弄清楚這種蛋白質(zhì)對特定疾病是否有所貢獻。

原因2：給蛋白質(zhì)“下藥”很難

但是，就算確定了一種蛋白質(zhì)是一種疾病的主要影響因素，也不是每種蛋白質(zhì)都能與某種人工合成的小分子結合并受其調(diào)節(jié)，因為演化就沒有讓蛋白質(zhì)這樣過。舉個例子，心臟病藥物立普妥（阿托伐他汀鈣）與一種叫HMG-CoA還原酶的蛋白質(zhì)結合并抑制其功能，HMG-CoA還原酶是膽固醇合成初期的一種關鍵蛋白質(zhì)。膽固醇是生物體內(nèi)最重要的結構和信號分子之一，而制造膽固醇的基因也好、產(chǎn)品線也罷，都是演化在幾億年以前就組裝好了，自然選擇沒有理由將HMG-CoA還原酶加工成具有容易跟一億年以后市面上出現(xiàn)的一種熱賣藥品相結合的性質(zhì)。但是，我們在化學家和大自然的天才之下，擁有了一種在心臟疾病史上最重要的藥物。

HMG-CoA還原酶能抑制膽固醇，而膽固醇能被抑制的事實也證明了它的“可藥性”。其他的很多蛋白質(zhì)很難被抑制，也因此被視為“不可藥的”，數(shù)十年來試圖“藥”它們的嘗試都失敗了。一個絕好的例子就是一種被稱為Ras的蛋白質(zhì)，五例癌癥中就有一例涉及了Ras的突變。上面說的PCSK9也是最近才發(fā)現(xiàn)“可藥”的。人們普遍認為，藥物發(fā)現(xiàn)越來越難，是因為大部分可藥的蛋白質(zhì)在上世紀八九十年代就被取走了，也即新藥見少的“低懸果子”理論。蛋白質(zhì)不可藥的潛在原因有很多，但最重要的一個是：可藥的蛋白質(zhì)都有著很深、很小、結構很好的囊，正好可以容下一個小分子，就像鎖容下鑰匙。另一方面，不可藥的蛋白質(zhì)表面是大片坑坑洼洼的淺灘，一個小分子要想與之結合，就像攀巖者要在一大塊巖壁上尋找落腳點一樣困難。但是需要記住一點，將來的制藥技術很有可能攻克不可藥蛋白質(zhì)的設計。被證實對疾病有很大貢獻且可藥的蛋白質(zhì)被稱為“靶標”，也是藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)大舉研究且成果頗豐的對象。

無論在哪種情況下，藥物發(fā)現(xiàn)首先要面對的問題就是，縱使一種蛋白質(zhì)已經(jīng)被確定對某種疾病有貢獻，但它很可能是不可藥的。此外，就算成功對那種蛋白質(zhì)用了藥，涉及這種疾病的其他蛋白質(zhì)很可能會過量產(chǎn)生，從而抵消抑制第一種蛋白質(zhì)被抑制的效果。癌癥用藥當中常常發(fā)生這樣的情況，也因此癌癥患者往往會對某種藥物產(chǎn)生抗藥性。抗生素也常常如此，細菌會分泌出另一種致病蛋白質(zhì)從而抵消被抑制的那種，有時候細菌還能分泌專門破壞藥物分子的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)階段而言，我們還完全沒有能力預測這樣的后續(xù)反應，因此新藥物的發(fā)現(xiàn)有很大一部分要靠運氣。