很多時(shí)候，極具希望的新藥在實(shí)驗(yàn)室和早期臨床試驗(yàn)中就以失敗告終；但也有一些時(shí)刻，新產(chǎn)品能夠經(jīng)受住種種考驗(yàn)并最終上市，為患者提供更好的服務(wù)，也為開(kāi)發(fā)者帶來(lái)巨大的回報(bào)。探尋潛在的突破性藥物、顛覆性技術(shù)，進(jìn)而顛覆市場(chǎng)現(xiàn)有的治療標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)疑是制藥行業(yè)研發(fā)前進(jìn)的主要?jiǎng)恿Α?/p>

免疫腫瘤學(xué)：優(yōu)雅的解決方案

在細(xì)胞水平的腫瘤新藥研發(fā)上，程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）檢查點(diǎn)抑制劑有望更深入揭示癌癥，并通過(guò)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。

2014年9月，默沙東的PD-1受體阻滯劑Keytruda（pembrolizumab）獲得FDA加速批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，該藥治療非小細(xì)胞肺癌和其他適應(yīng)癥的研究也在進(jìn)行中。evaluatePharma預(yù)測(cè)，到2020年其銷售額將達(dá)到40.6億美元。

百時(shí)美施貴寶的PD-1抑制劑nivolumab，也于2014年12月提前獲得批準(zhǔn)上市，該藥FDA的《處方藥使用者付費(fèi)法案（PDUFA）》日期為2015年3月30日；其在日本也于2014年7月批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年該藥的潛在銷售額為60億美元。

基因泰克/羅氏的PD-L1產(chǎn)品MPDL3280A（RG-7446），正在進(jìn)行治療非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎癌和膀胱癌的試驗(yàn)。膀胱癌適應(yīng)癥已獲得了突破性療法指定。evaluatePharma預(yù)測(cè)，到2020年其銷售額為29.3億美元，而湯森路透則預(yù)測(cè)其2019年銷售額為12億美元。

另一個(gè)有趣的免疫腫瘤治療藥物是安進(jìn)公司的雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE）藥物blinatumomab。2014年7月，該藥物從FDA獲得了治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的突破性療法指定，但其神經(jīng)毒性廣受擔(dān)憂。湯森路透預(yù)測(cè)其2019年潛在銷售額為3.25億美元。

雖然免疫療法廣受關(guān)注，但仍有多種比較傳統(tǒng)的治療方法，如靶向抗腫瘤藥處于研發(fā)階段。以聚ADP核糖聚合酶抑制劑為例，該類藥物通過(guò)限制DNA修復(fù)酶促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，具體包括艾伯維的veliparib，ClovisOncology/輝瑞的rucaparib（CO-1686）和BioMarin公司的BMN-673。

其中，veliparib治療三陰性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌正在開(kāi)發(fā)中。艾伯維最近宣布的一項(xiàng)veliparib治療晚期乳腺癌關(guān)鍵的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，該藥與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合治療乳腺癌反應(yīng)率為52%；同時(shí)，該藥物治療非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。湯森路透預(yù)測(cè)其在2019年潛在銷售額為3.5億美元。

而rucaparib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，其對(duì)BRCA陽(yáng)性卵巢癌疾病控制率達(dá)到了93%。湯森路透預(yù)測(cè)其在2019年潛在銷售額為4.14億美元。

Clovis公司也獲得了其表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）阻滯劑CO-1686用于肺癌突破性療法指定。在2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）年會(huì)上，Clovis公布的該組合Ⅰ/Ⅱ期研究的無(wú)進(jìn)展生存期良好。

阿斯利康的AZD9291，靶向于EGFR和耐藥突變T790非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。阿斯利康正與羅氏合作研究，該藥物目前處于關(guān)鍵試驗(yàn)階段，計(jì)劃在2015年底提交新藥上市申請(qǐng)。湯森路透預(yù)測(cè)其在2019年潛在銷售額為7.61億美元。

細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）和CDK6抑制劑，作為輔助治療藥物同樣具有巨大潛力。Onyx/輝瑞的palbociclib最近提交了聯(lián)合來(lái)曲唑治療晚期ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌的新藥申請(qǐng)。evaluatePharma預(yù)測(cè)該藥到2020年銷售額為29.5億美元，湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為20.2億美元。

另一只CDK4/CDK6候選藥物是禮來(lái)的abemaciclib，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為3.062億美元。

心力衰竭：一次革命

心力衰竭是一個(gè)“缺醫(yī)少藥”的領(lǐng)域，并且這一趨勢(shì)還在加劇。不過(guò)，有一只新藥，有望給心力衰竭帶來(lái)一次革命性的變化。

諾華的心力衰竭和高血壓的治療藥物L(fēng)CZ696，具有全新的作用機(jī)制，LCZ696與sacubitril聯(lián)合使用可提高藥物降低血壓的作用，與纈沙坦聯(lián)合可改善血管舒張。過(guò)去已經(jīng)有幾十年沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)心力衰竭的治療藥物，evaluatePharma預(yù)測(cè)LCZ696到2020年銷售額為13億美元，湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為18億美元。

關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）相比，LCZ696可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，并能大幅降低住院的幾率。令人興奮的是，這種新藥可以取代ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）使用。

相比之下，諾華的另一只心力衰竭藥物已多次遭受重創(chuàng)。2014年5月，F(xiàn)DA拒絕了諾華的合成人類松弛素2激素Serelaxin生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。該藥物此前已獲得了突破性療法的稱號(hào)，但FDA要求諾華提供該藥物更多的療效數(shù)據(jù)，而且該藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也存在問(wèn)題。諾華一直在對(duì)其進(jìn)行大量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，希望在2016年獲得FDA批準(zhǔn)。evaluatePharma預(yù)測(cè)到2018年該藥的銷售額為4.84億美元。

調(diào)節(jié)血脂：提高HDL，降低LDL

制藥行業(yè)對(duì)低密度脂蛋白（LDL）膽固醇的藥物研究做了大量的工作，也遭遇到了很多懷疑。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑和膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑是否能夠有所作為還未可知，兩種藥物都具有很大的潛力和缺陷，其中PCSK9抑制劑似乎更具希望。

PCSK9抑制劑中，賽諾菲/Regeneron公司的alirocumab，與安進(jìn)公司的evolocumab幾乎勢(shì)均力敵。evaluatePharma預(yù)測(cè)，到2018年兩只藥物的銷售額分別為10億美元和7.77億美元。輝瑞的bococizumab在Ⅱb期臨床試驗(yàn)獲得了優(yōu)秀的結(jié)果，可顯著降低LDL，evaluatePharma預(yù)測(cè)到2018年其銷售額為2.31億美元。

CETP抑制劑是口服給藥。不幸的是，輝瑞的torcetrapin因具有致命的副作用遭遇失敗，羅氏的dalcetrapib療效不足，都給此類藥物蒙上了陰影。然而，默沙東的anacetrapib和禮來(lái)的evacetrapib可望在升高高密度脂蛋白（HDL）膽固醇和降低LDL都具有更好的療效，非常值得關(guān)注。湯森路透預(yù)測(cè)2019年anacetrapib銷售額為7.59億美元，evacetrapib銷售額為3.73億美元。

糖尿病和肥胖：只求改進(jìn)

糖尿病領(lǐng)域似乎不可能會(huì)發(fā)生革命性的變化，但有可能進(jìn)行重大的改進(jìn)。盡管如此，微小的改進(jìn)也有望帶來(lái)豐厚的利潤(rùn)。

典型的例子就是賽諾菲的Toujeo（甘精胰島素），改進(jìn)的長(zhǎng)效胰島素，在來(lái)得時(shí)失去專利保護(hù)后，可以繼續(xù)維持公司的收入。2014年7月，F(xiàn)DA接受Toujeo的新藥申請(qǐng)，預(yù)測(cè)2015年上半年獲得批準(zhǔn)。evaluatePharma預(yù)測(cè)2020年其銷售額為14億美元，湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為16億美元。

禮來(lái)/勃林格殷格翰也正在對(duì)胰島素peglispro治療1型和2型糖尿病進(jìn)行研究。最近結(jié)束的試驗(yàn)表明，其與甘精胰島素治療相比毫不遜色。禮來(lái)計(jì)劃在2015年初提交peglispro上市申請(qǐng)。evaluatePharma預(yù)測(cè)到2018年其銷售額為4.06億美元。

2型糖尿病領(lǐng)域，禮來(lái)公司的長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑Trulicity（dulaglutide）在2014年9月獲得FDA批準(zhǔn)。evaluatePharma預(yù)測(cè)2018年其銷售額9.12億美元。

此外，最近發(fā)現(xiàn)，諾和諾德的Victoza對(duì)治療肥胖具有良好的安全性和有效性。2014年9月，F(xiàn)DA專家小組投票推薦批準(zhǔn)其用于肥胖適應(yīng)癥。

利拉魯肽與長(zhǎng)效胰島素degludec（Tresiba）組合的IDegLira治療2型糖尿病。最近的數(shù)據(jù)顯示，該組合比利拉魯肽和胰島素degludec單用療效更好。湯森路透預(yù)測(cè)IDegLira到2019年銷售額為8.15億美元，evaluatePharma預(yù)測(cè)到2018年其銷售額為5.17億美元。

默沙東治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑omarigliptin，繼續(xù)在進(jìn)行大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該藥每周一次與每日給藥，都可降低血糖。evaluatePharma預(yù)測(cè)2018年其銷售額為4.12億美元。

神經(jīng)退行性疾病：艱難前行

目前亟需用于改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的藥物出現(xiàn)。過(guò)去制藥行業(yè)數(shù)十億美元的研發(fā)投入，其中大多數(shù)是針對(duì)淀粉樣蛋白斑塊，但都沒(méi)能順利上市。

盡管如此，制藥行業(yè)還在進(jìn)行著其他努力，一些減輕阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)癥狀的藥物正在開(kāi)發(fā)。Avanir公司的AVP-923，聯(lián)合右美沙芬與奎尼丁，有望用于治療阿爾茨海默病相關(guān)的激越癥狀。

大冢制藥和靈北公司正在研究brexpiprazole治療精神分裂癥和抑郁癥，以及阿爾茨海默病相關(guān)的激越癥狀。FDA已接受了該藥治療精神分裂癥和作為一種輔助藥物治療抑郁癥的新藥申請(qǐng)，PDUFA日期是2015年7月。湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為14.3億美元，evaluatePharma預(yù)測(cè)2018年其銷售額為7.63億美元。

多發(fā)性硬化癥新藥研發(fā)似乎更易成功，因?yàn)檫@些藥物可以針對(duì)潛在的免疫反應(yīng)。例如，基因泰克/羅氏的CD20抑制劑ocrelizumab用于復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并已被證明可以減少炎癥的腦部病變。湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為5.78億美元，evaluatePharma預(yù)測(cè)2018年其銷售額為3.55億美元。

艾伯維和百健艾迪公司正在開(kāi)發(fā)的IL-2受體抑制劑Zinbryta（達(dá)克珠單抗），治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥。最近的數(shù)據(jù)顯示，與Avonex（干擾素β-1a）相比，Zinbryta組患者復(fù)發(fā)顯著減少。湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為8.29億美元，evaluatePharma預(yù)測(cè)2018年其銷售額為3.2億美元。

此外，需要關(guān)注亨廷頓氏病領(lǐng)域。2014年初，Raptor公司宣布RP103一項(xiàng)為期三年的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果：RP103組總運(yùn)動(dòng)評(píng)分進(jìn)展比半胱胺酒石酸慢32%。RP103最近從歐盟委員獲得了孤兒藥指定。

罕見(jiàn)疾病領(lǐng)域：更具吸引力

罕見(jiàn)疾病領(lǐng)域越來(lái)越被大型制藥和生物技術(shù)公司重視。獨(dú)占性和更簡(jiǎn)化的上市程序使該領(lǐng)域越來(lái)越有吸引力。

Vertex公司lumacaftor和Kalydeco（ivacaftor）組合治療囊性纖維化具有重磅炸彈級(jí)銷售額水平。最近公布的Ⅲ期結(jié)果是積極的，但不是壓倒性的，顯示了該組合確實(shí)可改善肺功能，只是并不如預(yù)期。該藥物組合已經(jīng)獲得FDA的突破性療法指定，獲得批準(zhǔn)機(jī)會(huì)將大大增加。預(yù)計(jì)Vertex公司近期會(huì)在美國(guó)和歐洲提交新藥申請(qǐng)。湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為37億美元。

Alexion公司于2012年收購(gòu)Enobia公司，獲得了asfotaseα（ALXN-1215），用于低磷酸酯酶癥，一種致命的佝僂病。

asfotaseα作為酶替代藥物在2013年獲得突破性療法指定。最近結(jié)束的一項(xiàng)研究表明，asfotaseα治療患者5年生存率為89%，沒(méi)有接受治療的患者僅為27%。湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為5.78億美元。

Amicus公司正在開(kāi)發(fā)法布里病藥物Migalastat，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。湯森路透預(yù)測(cè)其2019年銷售額為9900萬(wàn)美元。

BioMarin公司治療龐貝氏癥（溶酶體貯積癥）藥物BMN-701極具前途，已收到FDA孤兒藥指定，正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。湯森路透預(yù)測(cè)2019年其銷售額為1.63億美元。