美國(guó)FDA自2004年頒布“關(guān)鍵路徑”指導(dǎo)原則以來(lái)，一直對(duì)審評(píng)質(zhì)量和速度與行業(yè)研發(fā)產(chǎn)出率低下做出平衡。近年來(lái)，美FDA在新藥審評(píng)方面的科學(xué)性要求也日漸被業(yè)界關(guān)注，特別是2012年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了39個(gè)新分子實(shí)體，以癌癥藥物和罕見(jiàn)病藥物所占比例較高，這其中所反映出FDA在新藥審評(píng)思維上的一些變化，對(duì)于藥企研發(fā)策略和國(guó)際臨床需求變化都是一個(gè)風(fēng)向標(biāo)，同時(shí)，對(duì)于中國(guó)的新藥審批審評(píng)也具有一定的借鑒意義。

為此，本報(bào)記者特別專(zhuān)訪(fǎng)了曾經(jīng)在FDA新藥審評(píng)部門(mén)工作12年之久的賽諾菲集團(tuán)藥政副總裁、亞洲區(qū)兼中國(guó)藥政與醫(yī)學(xué)政策主管李寧博士，從專(zhuān)業(yè)角度為我們解讀中美藥政當(dāng)局對(duì)于新藥審批審評(píng)的監(jiān)管思維方式的異同，以及中國(guó)新藥審批可能借鑒的發(fā)展方向和原則。

把科學(xué)性放第一位

記者：過(guò)去幾年，F(xiàn)DA的審批效率因過(guò)于保守而令業(yè)界詬病，但2012年批準(zhǔn)了這么多新藥，您認(rèn)為是怎樣的審評(píng)思維導(dǎo)致了這一變化？

李寧：這樣的變化有很多原因，其中一個(gè)最主要的原因就是科學(xué)的不斷進(jìn)步。在39個(gè)新藥當(dāng)中，大多數(shù)是針對(duì)腫瘤靶向治療和罕見(jiàn)病的?，F(xiàn)在有很多抗腫瘤藥，比如傳統(tǒng)的化療藥物，缺乏特異性，對(duì)一些具有特定生物標(biāo)記的腫瘤不敏感。隨著對(duì)生物標(biāo)記物和其作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，具有針對(duì)特定靶向的藥物才會(huì)有更好的療效。相對(duì)于廣譜抗腫瘤藥而言，其適用人群具有了特定性，用藥人群相應(yīng)顯著縮小，從這個(gè)意義上講，針對(duì)腫瘤生物標(biāo)記物細(xì)分適應(yīng)人群的抗腫瘤藥物，也相當(dāng)于罕見(jiàn)病用藥。

從審批角度來(lái)講，由于FDA對(duì)疾病的了解以及對(duì)于科學(xué)發(fā)展和進(jìn)步的反應(yīng)相對(duì)較快，因此技術(shù)審評(píng)和決策的速度就相應(yīng)較快。把科學(xué)性放在第一位是FDA的審評(píng)理念，而不是單純依據(jù)法規(guī)條文。事實(shí)上，中國(guó)的藥政監(jiān)管部門(mén)也在一定程度上遵循這個(gè)原則。一個(gè)顯著的變化和突破是：中國(guó)藥政部門(mén)對(duì)于臨床急需用藥的審批并不完全拘泥于法規(guī)條文，而更依靠科學(xué)審評(píng)。其速度較之從前有很大提高。2012年最典型的案例就是中國(guó)監(jiān)管部門(mén)僅用了10個(gè)月就批準(zhǔn)了靶向抗腫瘤藥克唑替尼的上市申請(qǐng)。

第二是臨床需求，如果一個(gè)產(chǎn)品具有臨床需求，并且在科學(xué)把握上比較完善，相應(yīng)的審評(píng)和決策的速度就會(huì)比較快。2012年FDA批準(zhǔn)的藥物都是在不同治療領(lǐng)域中具有臨床需求的產(chǎn)品。

滿(mǎn)足臨床急需為先

記者：在去年FDA最新批準(zhǔn)的藥物中，癌癥藥物都獲得了FDA的快速審批或優(yōu)先審評(píng)。中國(guó)CDE近年來(lái)也在加緊研究關(guān)于特殊審批路徑的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)此您有何建議？中國(guó)的新藥審批能否借鑒相同的理念？

李寧：對(duì)于臨床急需的概念，中美由于國(guó)情的不同可能有些差別，F(xiàn)DA把滿(mǎn)足病人臨床急需作為審評(píng)批準(zhǔn)的重要原則，這一點(diǎn)可以在FDA對(duì)孤兒藥和小眾抗腫瘤藥的批準(zhǔn)中體現(xiàn)。為什么臨床急需可以高于法規(guī)限制呢？第一，從FDA的法規(guī)立法程序的實(shí)踐來(lái)看，往往是先有案例再有相應(yīng)的法規(guī)制定。例如FDA在若干年前就突破既定法規(guī)對(duì)生物類(lèi)似物的限制批準(zhǔn)了一些生物類(lèi)似物，隨后才參照批準(zhǔn)的實(shí)踐過(guò)程制定了針對(duì)生物類(lèi)似物的法規(guī)。第二，科學(xué)進(jìn)步的速度往往遠(yuǎn)大于法規(guī)出臺(tái)的速度。中國(guó)的藥品管理法在修訂，但是怎樣修訂，還拭目以待。希望新法規(guī)能夠給科學(xué)進(jìn)步和臨床急需留出更多空間。

從CDE角度來(lái)看，快速審評(píng)的第一個(gè)原則應(yīng)是臨床急需，其他因素如藥價(jià)，CDE作為藥品技術(shù)審評(píng)部門(mén)可能無(wú)需作為藥品是否可以被批準(zhǔn)的一個(gè)考量。在FDA的新藥審評(píng)中，不會(huì)過(guò)問(wèn)這個(gè)藥的價(jià)格，而是判斷它是否能滿(mǎn)足目標(biāo)人群的臨床急需，這也是科學(xué)的一部分。罕見(jiàn)病用藥的價(jià)格高昂眾所周知，但由于其滿(mǎn)足了極小眾群體的臨床急需，因此FDA都給予快速審批。

快速審評(píng)的第二個(gè)原則應(yīng)是尊重和接受科學(xué)發(fā)展進(jìn)步的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)，科學(xué)評(píng)價(jià)藥品的安全性和有效性。FDA在審評(píng)過(guò)程中不會(huì)把一個(gè)藥是否比另外一個(gè)藥更安全或更有效作為一個(gè)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，而是注重藥品本身的科學(xué)基礎(chǔ)和臨床急需。

此外，藥品審評(píng)從法規(guī)角度來(lái)講，隨著科學(xué)的發(fā)展和國(guó)家總體法律監(jiān)管的不斷進(jìn)步，藥品審評(píng)的相關(guān)法規(guī)也應(yīng)更加體現(xiàn)科學(xué)化。例如目前對(duì)于臨床試驗(yàn)病例數(shù)的問(wèn)題，法規(guī)要求是100對(duì)、300例，為什么我們需要300例？300例的合理性是什么？這些類(lèi)似的問(wèn)題應(yīng)基于藥品本身的研發(fā)基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用去回答，而不應(yīng)在法規(guī)中量化體現(xiàn)。

機(jī)構(gòu)設(shè)置可做大文章

記者：目前中國(guó)對(duì)于新藥審批的重視程度日益加深，但CDE可以利用的資源仍然有限，對(duì)此您有怎樣的建議？

李寧：中國(guó)可以借鑒FDA的一些經(jīng)驗(yàn)，資源確實(shí)是一方面，還有合理利用的問(wèn)題。無(wú)非就是開(kāi)源節(jié)流，開(kāi)源指國(guó)家要增加編制，充分利用現(xiàn)有省局和外部資源。節(jié)流上，提高審評(píng)和決策效率，改變現(xiàn)行審評(píng)程序，比方說(shuō)創(chuàng)新藥和仿制藥分開(kāi)。當(dāng)然可能也遇到一些問(wèn)題，如造成仿制藥工作量非常大，一些與仿制藥相關(guān)的申請(qǐng)預(yù)計(jì)要排五六年的隊(duì)。

另一方面，充分授權(quán)到地方藥監(jiān)部門(mén)，以減輕國(guó)家總局的工作量。從總體看來(lái)，F(xiàn)DA系統(tǒng)的人數(shù)全美國(guó)有1.2萬(wàn)人左右，全中國(guó)從事監(jiān)管的人數(shù)顯然大大高于這個(gè)數(shù)量，每個(gè)省市縣都有藥監(jiān)。關(guān)鍵在于從總的人數(shù)上如何發(fā)揮作用。美國(guó)CDER有4000余人，但這些人實(shí)際上包括了類(lèi)似于中國(guó)受理、審評(píng)、GCP、GLP、GMP監(jiān)管相關(guān)的收、審、批、查、判、罰等所有人員，也包括了行政及現(xiàn)場(chǎng)人員。一個(gè)CDER其實(shí)做了類(lèi)似于CFDA四五個(gè)部門(mén)的工作，中國(guó)監(jiān)管需要提升的是技術(shù)審批人員及人員的協(xié)同效應(yīng)，中國(guó)的監(jiān)管部門(mén)如何優(yōu)化機(jī)構(gòu)設(shè)置是一個(gè)大課題，是配置、協(xié)調(diào)的問(wèn)題，可以做一篇大文章。

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FDA審評(píng)新火花

耶魯大學(xué)的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，與加拿大和歐洲的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)相比，在2001~2010年這10年間，美國(guó)FDA審查新藥申請(qǐng)的速度更快、數(shù)量更大，借鑒美FDA新藥審評(píng)思維，或?qū)ξ覈?guó)藥審政策改革有所啟示。

這其中不得不提的是《FDA安全與創(chuàng)新法案》（FDASIA），該法案于2012年7月9日正式生效，授權(quán)FDA向企業(yè)收取用戶(hù)費(fèi)用以支持創(chuàng)新型新藥、醫(yī)療器械、仿制藥和相似生物制品（生物仿制藥）的評(píng)審。該法案重新授權(quán)了兩個(gè)項(xiàng)目，其中之一是對(duì)1992年開(kāi)始實(shí)施的《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》（PDUFA）的第5次重新授權(quán)（另外一個(gè)是對(duì)2002年實(shí)施的醫(yī)療器械用戶(hù)付費(fèi)法案MDUFA的第三次重新授權(quán)），這部法案每5年重新授權(quán)1次。新的法律保證，F(xiàn)DA將繼續(xù)接收穩(wěn)定的資金來(lái)源，在2013~2017年間，履行職責(zé)以保護(hù)和促進(jìn)公眾健康，向市場(chǎng)推出重要的新藥以幫助患者。

新的FDASIA法案除了繼續(xù)授權(quán)FDA收取處方藥和醫(yī)療器械企業(yè)的用戶(hù)評(píng)審費(fèi)用之外，還將對(duì)仿制藥和相似生物制品（生物仿制藥）采用同樣的方法，加速和提高仿制藥的審批。

此外，在加速審批方面，F(xiàn)DA不僅擴(kuò)大了獲得臨時(shí)性藥物審批的條件范圍，而且還加速了患者對(duì)未能滿(mǎn)足需要的藥物的獲取。其中，《改革管理環(huán)境以加速治療手段獲得》(TREAT)和《更快地獲得專(zhuān)門(mén)化治療法案》(FAST) 兩項(xiàng)議案規(guī)定，針對(duì)那些沒(méi)有有效治療方法的疾病來(lái)說(shuō)，任何靶向它的藥物都應(yīng)該得到“加速審批”的資格。

在上述新機(jī)制下，制藥商可以使用3種各自不同的機(jī)制以加速某種新治療方法的市場(chǎng)進(jìn)入。TREAT和FAST兩部議案都明確，加速審批應(yīng)該適用于一種范圍廣闊的“嚴(yán)重疾病或者危及生命的疾病”。

目前，F(xiàn)DA已經(jīng)使用的加速審批方案主要應(yīng)用于癌癥和艾滋病領(lǐng)域，在這個(gè)領(lǐng)域，對(duì)應(yīng)于更加廣義的臨床結(jié)果（例如總存活率）的替代標(biāo)記物已經(jīng)建立。

（劉卉 綜合）