作為一個全新的規(guī)范，2010版GMP實(shí)施一年多來，業(yè)界對于如何消化理解相關(guān)通則和附錄展開了數(shù)百場交流，相關(guān)GMP的議題已經(jīng)成為各大綜合性會議主辦機(jī)構(gòu)必然選擇的演講環(huán)節(jié)。然而，從企業(yè)需求來看，這仍無法化解業(yè)界對于新版GMP如何有效執(zhí)行存在的困惑。

“我們更需要對消化和理解2010版GMP針對性強(qiáng)、有專業(yè)性技術(shù)支撐的交流與溝通，能夠切實(shí)幫助企業(yè)有效解決難點(diǎn)問題，以化解目前業(yè)界在執(zhí)行新版GMP上的彷徨心態(tài)。”2010版GMP起草小組核心組成員、中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會副會長鐘光德向記者表示，這也是他倡導(dǎo)舉辦一系列相關(guān)國內(nèi)外GMP關(guān)鍵技術(shù)和經(jīng)驗交流的專業(yè)培訓(xùn)會的一大誘因。

日前，由中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會主辦，派克漢尼汾中國承辦的“氣體與液體過濾純化解決方案及風(fēng)險管理控制培訓(xùn)會”在杭州召開，近300人參會，不少企業(yè)甚至派出多名公司質(zhì)量負(fù)責(zé)人到會，有一家大型制藥集團(tuán)下屬各公司共派遣參會人數(shù)達(dá)10多名。本報記者也作為唯一受邀媒體參與了這場專業(yè)交流。

“新版GMP探求的技術(shù)性完善并非全盤跟進(jìn)國外制藥裝備，而是借鑒國際工藝設(shè)計與驗證經(jīng)驗，強(qiáng)化國內(nèi)外多方溝通交流，以成就具有中國特色的GMP。”鐘光德在會上特別強(qiáng)調(diào)，2010版GMP并沒有強(qiáng)制要求完全參照國外技術(shù)，他一再呼吁業(yè)界不要全盤照搬國外裝備和技術(shù)，而是要結(jié)合自身的資源和合適的預(yù)定目標(biāo)，有效引進(jìn)和吸收國際經(jīng)驗。

區(qū)別看待規(guī)范要求

據(jù)悉，2010版GMP強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險管理，也使其與1998版GMP具有根本意義上的區(qū)別。同時，由于質(zhì)量風(fēng)險管理的引入，使得我國的GMP開始具備了國際化的基本特征。

“在引入質(zhì)量風(fēng)險管理的同時，也就開始了我們采用現(xiàn)代手段管理藥品生產(chǎn)中不確定性的新階段。”鐘光德指出，這個不確定性主要來自于針對質(zhì)量風(fēng)險的控制能力和管理提升，而風(fēng)險管理中的風(fēng)險評估、風(fēng)險控制和風(fēng)險回顧仍是當(dāng)前中國制藥產(chǎn)業(yè)最薄弱的環(huán)節(jié)，需要強(qiáng)化業(yè)界廣泛而充分的專業(yè)性交流，以提升GMP改造水平。

目前，WHO、FDA、EU、ICH、PIC/S等對工藝驗證都提出了極為嚴(yán)格的要求。FDA的工藝驗證要求指出：“收集并評估從工藝設(shè)計階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。”EU2001版要求：“書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。”PIC/S2001版針對工藝驗證的要求則是：“規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。”

我國2010版GMP對工藝驗證的要求是：“工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。”該要求與FDA、PIC/S和EU針對工藝驗證的要求都格外強(qiáng)調(diào)用“數(shù)據(jù)說話”。

“有效的工藝驗證對保證產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。”派克漢尼汾多明尼克漢德公司生物制藥行業(yè)全球市場發(fā)展經(jīng)理Nick Hutchinson博士向記者表示，質(zhì)量保證的基本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期的使用目的，這就要求產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性通過設(shè)計體現(xiàn)出來，并融入到產(chǎn)品中，同時中間控制和成品檢查不足以保證產(chǎn)品的質(zhì)量，因此必須對每一步的生產(chǎn)工藝進(jìn)行控制。

據(jù)悉，作為被FDA和EU認(rèn)可的國際第三方檢驗機(jī)構(gòu)，派克漢尼汾目前設(shè)計了4種符合國際檢驗標(biāo)準(zhǔn)的完整性檢測，以達(dá)到EU的強(qiáng)制性要求。Nick Hutchinson博士表示，針對無菌工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)的過濾產(chǎn)品，目前大多數(shù)國際法規(guī)并沒有明確規(guī)定是否應(yīng)該進(jìn)行使用前/滅菌后的完整性測試，但在EU Annex（113）中已經(jīng)明確提出過濾器使用前/滅菌后的完整性測試是必須執(zhí)行的強(qiáng)制性要求。

“無菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是過濾器的工藝驗證，因為它也是保證藥品安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而如何使藥品質(zhì)量在生產(chǎn)過程中始終處于質(zhì)量受控狀態(tài)，也是國際GMP規(guī)范不懈努力的最大目標(biāo)。”Nick Hutchinson博士如是說。 

建立自己的標(biāo)準(zhǔn)

針對有效的工藝驗證，2010版GMP多以通則要求為基準(zhǔn)，并未強(qiáng)制更多細(xì)節(jié)，盡管這給執(zhí)行企業(yè)留下了創(chuàng)新空間，但由于細(xì)節(jié)性的技術(shù)性支撐的缺乏，圍繞有效工藝和驗證也必須向超越新版GMP要求的國際規(guī)范經(jīng)驗學(xué)習(xí)。

“改造的解決思路不能只從2010版GMP上找，對于符合EU、FDA、WTO和PIC/S等標(biāo)準(zhǔn)的GMP工藝設(shè)計和驗證方案，也可以借鑒，只要它們符合中國GMP的定位，能夠提供有效工藝參數(shù)和驗證方法，我們也可以有選擇性的跟進(jìn)。”鐘光德向記者表示，技術(shù)性支撐文件應(yīng)該在借鑒國內(nèi)外優(yōu)秀經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，構(gòu)建符合中國GMP特色的改造思路，不是全盤照搬，而是消化吸收后的再創(chuàng)造。

據(jù)悉，為保證無菌制藥的關(guān)鍵過濾環(huán)節(jié)，派克漢尼汾還提出了加裝兩只過濾器的解決工藝，這也為GMP工藝設(shè)計和驗證提供了一條新的思路。

“這是一種極具啟發(fā)性的思路，形同于多加了一層‘安全保護(hù)罩’。”蘇州大冢制藥有限公司生產(chǎn)部工務(wù)科長付智華向記者分析，加裝兩只過濾器的思路主要是針對質(zhì)量風(fēng)險控制的工藝設(shè)計方案，尤其是在無菌制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)，過濾器在罐裝系統(tǒng)之前的有效風(fēng)險控制非常重要，也是保證無菌生產(chǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)。但他同時表示，針對不同生產(chǎn)品種的需求，這種加裝兩只過濾器的方式并非唯一解決方案。

“我們強(qiáng)調(diào)用‘數(shù)據(jù)’說話，因為GMP改造的各個細(xì)節(jié)與關(guān)鍵環(huán)節(jié)更多地還要技術(shù)支撐文件，但從國際上照搬來的不能算我們自己的標(biāo)準(zhǔn)。”鐘光德特別指出，像中國特有的中藥體系，就無法從國際規(guī)范或是經(jīng)驗中獲得更多的技術(shù)性支撐，需要在借鑒的同時，以我為主，最終構(gòu)建起中國自己的GMP標(biāo)準(zhǔn)。

新版GMP并沒有強(qiáng)制要求完全參照國外技術(shù)，而是要結(jié)合自身的資源和合適的預(yù)定目標(biāo)，有效引進(jìn)和吸收國際經(jīng)驗，借鑒國內(nèi)外優(yōu)秀的工藝設(shè)計和驗證經(jīng)驗，針對自身的改造需求進(jìn)行消化、理解和創(chuàng)新。