在日前于成都召開的中國國產(chǎn)制藥裝備（無菌藥品）新技術(shù)交流會上，“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”反復(fù)被專家提及。目前，如何將QbD理念體現(xiàn)在新版GMP中，如何編制一個符合產(chǎn)品預(yù)訂用途的個性化創(chuàng)新設(shè)計方案，已經(jīng)成為我國相當(dāng)多的藥品生產(chǎn)企業(yè)在實施2010版GMP中面對的首要問題。

為什么URS的編制對新版GMP改造尤為重要？2010版GMP起草小組核心組成員、中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會副會長、四川省醫(yī)藥?；焚|(zhì)量管理協(xié)會會長鐘光德指出，2010版GMP強調(diào)企業(yè)應(yīng)編制針對自身產(chǎn)品的個性化創(chuàng)新設(shè)計方案，而發(fā)達國家制藥業(yè)的無數(shù)經(jīng)驗也證明，一個有效運行的質(zhì)量管理體系源自構(gòu)成這個體系的若干基礎(chǔ)要素，同時這些要素的形成則必須建立在科學(xué)完備的URS之上。

事實上，受實施1998版GMP傳統(tǒng)操作習(xí)慣的影響，一些企業(yè)和設(shè)計單位不能進行良好的概念設(shè)計和用戶需求（URS）論證，甚至在未確定設(shè)備的情況下就做出產(chǎn)品工藝平面布局設(shè)計方案，使實施2010版GMP必須具備的基礎(chǔ)因素，在不經(jīng)意或匆匆忙忙間丟失。鐘光德、鄧海根等2010版GMP起草專家對這種現(xiàn)狀感到痛心，認為制藥企業(yè)應(yīng)提高對URS編制的認識，為此特別在成都首次召開中國國產(chǎn)制藥裝備（無菌藥品）新技術(shù)交流會，與業(yè)界充分探討怎樣才能深入認識2010版GMP的設(shè)計理念，以提出較為完善的URS，并確保新版GMP成為我國制藥工業(yè)邁上新臺階的堅實支撐。

最大風(fēng)險是不知道風(fēng)險

“URS深刻體現(xiàn)了QbD——質(zhì)量源于設(shè)計，新版GMP的URS編制體現(xiàn)了藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的前端設(shè)計理念，對設(shè)計、采購和驗證三個方面起著重要作用。”SFDA高級研修學(xué)院客座教授、四川苑東制藥有限公司副總經(jīng)理兼質(zhì)量總監(jiān)陳曉詩認為，企業(yè)必須高度重視URS編制，URS是用戶對該設(shè)備/系統(tǒng)的具體輸出要求的詳盡描述，是設(shè)備/系統(tǒng)的設(shè)計依據(jù)，決定了設(shè)備/系統(tǒng)的性能。而URS是驗證活動的源頭，同時也是性能確認的最終依據(jù)。

USR編制如何驗證需要在設(shè)計之初即有意識地強化。根據(jù)ICH-Q9定義，風(fēng)險識別是指參照風(fēng)險問題或問題描述，系統(tǒng)地運用歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見及風(fēng)險溯源等信息，來辨識危險因素。記者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前大多數(shù)制藥企業(yè)仍然將URS編制工作推給設(shè)備商，而不是提出自己的要求，甚至找不出生產(chǎn)鏈條上的風(fēng)險點在哪里。

“今天你風(fēng)了么？這個風(fēng)是風(fēng)險意識的風(fēng)！”上海東富龍科技股份有限公司技術(shù)總監(jiān)鄭金旺向記者表示，作為凍干工藝的國產(chǎn)裝備企業(yè)，他們認為對風(fēng)險識別應(yīng)該每時每刻都有意識的關(guān)注，因為最大的風(fēng)險是“我們不知道風(fēng)險”。

僅以凍干工藝為例，據(jù)悉，目前國內(nèi)存量凍干機在3000臺左右，70%以上不帶在線滅菌SIP，勢必面臨如何解決這一風(fēng)險以符合新版GMP的標(biāo)準(zhǔn)要求。

據(jù)國際制藥工程協(xié)會（ISPE）統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析，世界各大制藥廠培養(yǎng)基充填試驗結(jié)果表明，傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線通過手動進出料的凍干制品的每一個無菌工藝過程所產(chǎn)生的風(fēng)險比例為無菌灌裝風(fēng)險占50%，凍干風(fēng)險占30%，無菌混合、配液風(fēng)險占10%，設(shè)施設(shè)備無菌組裝風(fēng)險占10%。而這些風(fēng)險的主要來源正是由于手動進出料操作人員所帶來的，穿無菌服的操作者每個人至少產(chǎn)生微生物數(shù)10000cfu/h。

目前，凍干設(shè)備集成化越來越多，由于手動操作造成了許多風(fēng)險和不確定性。對于凍干老車間的改造來說，一定要從具體情況分析，盡量最大化地減少核心區(qū)域操作人員與產(chǎn)品的直接接觸。

“借助于自動化，可以最大限度地降低人員的干預(yù)，減少微生物負荷。隔離裝置避免了人對產(chǎn)品的污染和產(chǎn)品對人造成的污染，防止交叉感染?？煽康臒o菌保證是控制凍干生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險的核心。”鄭金旺認為，未來凍干制劑生產(chǎn)操作過程將會更加自動化、隔離化，以減少生產(chǎn)過程中的人工手動操作，從而降低相關(guān)風(fēng)險。

參與了華蘭生物血液制品的新版GMP改造設(shè)計的上海新旭發(fā)機械科技有限公司，也曾給華海和海正提供風(fēng)險控制方案。“風(fēng)險分析方案和控制能力也是通過新版GMP檢查的關(guān)鍵前提。關(guān)于風(fēng)險分析方案，我們給制藥企業(yè)做的僅僅關(guān)于洗瓶機的傳感器風(fēng)險的分析附件就達46頁內(nèi)容。”公司技術(shù)副總張正華認為，新版GMP改造中處處存在風(fēng)險控制的課題，而前瞻性的預(yù)見和控制非常重要。

只有最合適的方案

盡管一些創(chuàng)新領(lǐng)先的制藥裝備企業(yè)已經(jīng)開始代替制藥企業(yè)編制URS，但業(yè)界專家認為，這并非長久之計，更容易為將來GMP升級改造留下遺憾。

“2010版GMP最實質(zhì)的內(nèi)容就是從自身產(chǎn)品出發(fā)，編制個性化開發(fā)的URS，但是目前大多數(shù)裝備企業(yè)能夠提供的多為模式化通用方案，而并不完全是2010版GMP所要求的具有整體設(shè)計與內(nèi)在邏輯聯(lián)系的工藝集成。而且只有模塊化是不能有效控制整體風(fēng)險的，這種方案肯定會受到質(zhì)疑。”鐘光德提醒，URS不應(yīng)只考慮一種方案，沒有最好的方案，只有最適合的方案。一份編寫良好的URS，不僅考慮工藝要求，而且必須考慮與GMP的符合性以及驗證要求。

關(guān)于模塊化的合理布局，鐘光德有自己的想法，他特別提出幾個值得注意的地方：一是選用供應(yīng)商推薦的一些新功能時，應(yīng)考慮這些功能是否可驗證；同時應(yīng)尋求相應(yīng)的國際同類技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，并最好有FDA、EU、ICH或PIC/S的官方認定。二是需要關(guān)注輔助設(shè)備的性能。三是應(yīng)盡早提出說明書、圖紙、主要部件規(guī)格資料以及維護計劃的要求，以方便供應(yīng)商有收集資料的充分時間。四是如果后續(xù)的驗證要求對供應(yīng)商進行審計，那么也應(yīng)當(dāng)在URS中提出審計范圍和審計要求，以方便相應(yīng)人員安排溝通交流計劃。

據(jù)悉，目前專家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)企業(yè)對編制URS所產(chǎn)生的彷徨情緒，而這也是由于在1998版GMP實施過程中沒有對URS編制引起重視，因此目前企業(yè)普遍無法自行完成編制工作。什么才是符合2010版的URS編制？怎樣良好充分地體現(xiàn)制藥企業(yè)的專有定制URS理念？URS關(guān)注的維度與驗證重點是什么？

作為中國國產(chǎn)制藥裝備（無菌藥品）新技術(shù)交流會的倡導(dǎo)人，鐘光德認為，一個充分的交流氛圍對業(yè)界早日完成新版GMP改造尤為重要，“我們現(xiàn)在談無菌藥品的URS，今后還要談中藥的、談其他別的產(chǎn)品的URS編制，充分的交流與溝通，可以在裝備企業(yè)，把創(chuàng)新工藝和理念推介給制藥企業(yè)的同時，也讓制藥企業(yè)有意識地認識所掌握的選擇權(quán)和話語權(quán)，而URS編制正是應(yīng)該由制藥企業(yè)掌握的一個重要話語權(quán)。”

據(jù)悉，國家食品藥品監(jiān)督管理局正著手對藥企進行實施新GMP情況的摸底調(diào)查，或?qū)⑼瞥鯣MP認證系列的URS指南。中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會副會長兼秘書長顧維軍向本報記者透露，針對企業(yè)要求不一，設(shè)計單位無法下手等核心問題，國家食品藥品監(jiān)管局GMP認證中心擬建立中國URS體系，而相關(guān)協(xié)會通過6個月的調(diào)查研究，會先公布在認證中心的網(wǎng)站上，今后也會針對不同品種生產(chǎn)線的2010版GMP改造標(biāo)準(zhǔn)，推出認證系列的URS指南，以供企業(yè)和監(jiān)管者參考。