上個世紀(jì)90年代，制藥業(yè)大型并購此起彼伏，一個個“重磅炸彈”式藥物在歐美主流市場強勢推出。它們或開創(chuàng)了新的治療領(lǐng)域，或?qū)σ延性\療手段進(jìn)行明顯改進(jìn)，從而獲得了空前的成功。今日所見全球制藥巨頭，無一例外都經(jīng)歷過“重磅炸彈”的“洗禮”。 

從本期開始，我們特約IMS艾美仕咨詢團隊撰寫制藥史上著名“重磅炸彈”藥物鮮為人知的研發(fā)故事。研究這些重大藥物的發(fā)展歷史，從中總結(jié)普遍性的成功經(jīng)驗和規(guī)律，供中國本土創(chuàng)新型制藥企業(yè)借鑒。沒有打造“重磅炸彈”藥物的艱難歷程，高效研發(fā)管理與市場長久競爭力將很難建立。

他汀“起于三共、長于默沙東，而成于輝瑞”的歷程令人唏噓不已。他汀為人類健康所創(chuàng)造的價值已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其作為一個藥物本身的價值。對于很多投身新藥研制的企業(yè)來說，他汀的研發(fā)歷程就像一面鏡子，這面鏡子無時無刻不在提醒虔誠的科學(xué)家們，成敗在于堅持。　　

苦尋50年膽固醇“殺手”　　

1784年，一位法國科學(xué)家第一次從膽結(jié)石中提取出了膽固醇，不過在如今看來可以載入史冊的研究成果并未引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

膽固醇再次引發(fā)關(guān)注，是30年后的1945年。美國總統(tǒng)富蘭克林·羅斯福因中風(fēng)而猝死，令美國國會撥巨款讓美國心臟研究所進(jìn)行研究，希望能夠調(diào)查心臟病及其他心血管阻塞的原因。

不久，這個研究便獲得了一項確鑿的結(jié)論：每降低血液中1%的膽固醇，就可以降低1%的動脈粥樣硬化的風(fēng)險，從而降低心血管事件的死亡率。從此以后，如何降低血液內(nèi)膽固醇就一躍成為當(dāng)時最熱門的研究領(lǐng)域。大批科學(xué)家前赴后繼地試驗了各種可能降低膽固醇的藥物。在這次“競賽”中，帕克-戴維斯公司成功開發(fā)出第二代貝特類藥物“吉非貝齊”，占領(lǐng)了整個降脂藥市場。但該藥同樣存在療效不佳或副作用嚴(yán)重等問題，醫(yī)生和病人并不滿意。

1960年，E. Bloch等生化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了膽固醇合成的整個代謝過程，為他汀的誕生創(chuàng)造了機會。他們的研究讓大家了解到，找到HMG-CoA 還原酶的抑制劑，就能阻斷膽固醇的合成。

但是，沒想到，長達(dá)16年的努力， 始終無果。

直至1976年，當(dāng)時還是日本一家小型制藥企業(yè)的三共公司成為第一個生產(chǎn)出他汀的企業(yè)。三共的科學(xué)家遠(yuǎn)藤章博士大膽設(shè)想：許多細(xì)菌的生長都需要膽固醇，真菌為了保護自己，進(jìn)化出某種物質(zhì)，降解前來侵害自己的細(xì)菌，如果能夠發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)并提取，就很可能找到降低人體血漿中的膽固醇的抑制劑。于是遠(yuǎn)藤章另辟蹊徑，不走合成之路。經(jīng)過多年的鉆研，從真菌分離出了第一個他汀——美伐他汀。

但是當(dāng)時的三共完全沒有意識到這一研發(fā)成果足以震驚世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。而在大洋彼岸的默沙東，在尋找降脂藥的道路上始終無果，遠(yuǎn)藤章教授的發(fā)現(xiàn)立即引起了他們極大的關(guān)注。　　

“雙舒”開創(chuàng)他汀時代　　

當(dāng)遠(yuǎn)藤章剛公布其發(fā)現(xiàn)，默沙東立即邀請他前來美國作學(xué)術(shù)交流。之后默沙東便與三共簽署了一項合作協(xié)議，協(xié)議允許默沙東接觸三共在他汀研究上的一些數(shù)據(jù)和試驗方法。

有了“科學(xué)怪才”的幫助，默沙東很快在成千上萬個土壤樣品中找到了屬于他們自己的另一種新的他汀──洛伐他汀，并即刻開始了臨床試驗。

眼看形勢一片大好，他汀的研發(fā)卻遇到了有史以來最大的危機。三共的美伐他汀在動物實驗中觀察到引起腫瘤的現(xiàn)象。而彼時“反應(yīng)停”對胎兒產(chǎn)生致畸作用的陰霾還沒有散去，人們對于藥品的副作用非常敏感。這嚇退了幾乎所有制藥公司，連三共也決定不再進(jìn)行他汀藥物的投資。

默沙東的科學(xué)家羅伊·瓦格羅斯并不甘心，決定迎難而上。在短暫停頓之后，洛伐他汀臨床試驗被FDA批準(zhǔn)繼續(xù)進(jìn)行，這次是針對嚴(yán)重的家族性高血脂癥患者的臨床研究。

研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀不僅明顯降低了血液中的膽固醇，而且也沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括致癌作用。

研究成果讓默沙東大受鼓舞，于是又啟動了洛伐他汀針對更廣泛人群的大型臨床研究，研究結(jié)果再次肯定地證明洛伐他汀安全有效。1987 年，洛伐他汀獲得FDA批準(zhǔn)上市，商標(biāo)名為美降之，這是第一個成功上市的他汀藥。4年后，默沙東又開發(fā)了更為人知的辛伐他汀，商品名為舒降之。

在此之后，憑著主導(dǎo)市場的產(chǎn)品和開創(chuàng)性研究（經(jīng)典的4-S研究），默沙東很快贏得了“膽固醇控制者”的美譽。1995 年，舒降之與美降之都成為了銷售額超過 10 億美元的“重磅炸彈”藥物?！　?/p>

立普妥登峰造極　　

如果他汀成就了默沙東，是他汀歷史上的傳奇，那么他汀幾乎再造了一個輝瑞。輝瑞能夠成為當(dāng)今世界上第一大制藥企業(yè)，全靠萬艾可和立普妥。

而立普妥就是那個再造輝瑞的他汀。有意思的是，阿托伐他汀并不是由輝瑞開發(fā)出來的產(chǎn)品。它是由小有名氣的華納-蘭伯特公司經(jīng)過多年潛心開發(fā)研究出來的第二個全人工合成的他汀。

不過，在當(dāng)時的醫(yī)藥市場上，僅僅有好產(chǎn)品是無法成功的，還需要強大的營銷能力，這時他們想到了輝瑞。

這時的輝瑞自己沒能研發(fā)他汀類降血脂藥物，但早就覬覦這個火熱的市場。當(dāng)華納-蘭伯特扣響輝瑞的大門時，雙方一拍即合。1996 年，兩家公司達(dá)成了共同推廣的協(xié)議。

1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿托伐他汀，商品名立普妥，一段藥品史上傳奇銷售的神話就此上演。上市僅一年，到1998年6月，立普妥占領(lǐng)了18%的市場，僅次于占37%的舒降之。

不過很快，兩家合作就像歷史書的故事一樣，迅速出現(xiàn)了裂痕。與輝瑞合作多年的華納-蘭伯特要與惠氏合并。

“臥榻之側(cè)，豈容他人酣睡。”不滿的輝瑞打破制藥行業(yè)溫文爾雅、你情我愿的并購傳統(tǒng)，立即向華納-蘭伯特提出強行收購要求。2000年，輝瑞如愿以償，以高達(dá)900億美元贏得了這場制藥行業(yè)有史以來金額最大的收購戰(zhàn)，立普妥因此曾被華爾街戲稱為“漩渦他汀”。

在付出超高溢價獲得了立普妥之后，輝瑞的市場大軍隨即全體動員起來，不遺余力地向公眾傳達(dá)兩條簡單的信息：第一，高膽固醇血脂癥患者并不一定外表顯得不健康。第二，了解你的血脂指數(shù)——即你血液中壞膽固醇的水平：每100毫升血液中含 160 毫克以上的膽固醇是相當(dāng)危險的，而 100 毫克以下則是最佳的。一夜之間，許多人發(fā)現(xiàn)自己變成了“病人”。

為了讓其全新的理念被醫(yī)生接受。輝瑞招募了有史以來最大規(guī)模的銷售隊伍，對多達(dá)1.3萬人接受了高強度的培訓(xùn)和測試。

輝瑞在立普妥的銷售策略上徹底革新了醫(yī)藥行業(yè)針對普藥營銷的傳統(tǒng)模式，開創(chuàng)大軍團作戰(zhàn)、簡單信息大轟炸的營銷方式，成就了單藥年銷售額達(dá)129億美金至今無人可及的頂點。他汀市場達(dá)到歷史的頂峰，而之后無論是阿斯利康的可定還是其他公司的產(chǎn)品，再也難以再輝瑞的成就。