制藥公司仍在不遺余力地挖掘已有小分子藥物的新用途。這些已有的小分子藥物，包括已經(jīng)上市以及那些在早期臨床研究中被證實具有充分安全性和生物利用度、但因療效不足或其他原因而被中途放棄的藥物?！　?/p>

　　三大行業(yè)典范　　

　　不管將“老藥新用”稱為再定位、再利用、再包裝還是再重生，這個過程都是基于藥物通常會作用于多個靶點的事實，所以產(chǎn)生的作用有可能是正面或負面。如果副作用是可取的，這個藥物將被賦予另外一個適應(yīng)癥。利用副作用發(fā)現(xiàn)新用途最典型的例子就是沙利度胺。

　　沙利度胺最初批準用于治療妊娠期嘔吐，后因?qū)е聰?shù)千名海豹畸形新生兒于1961年在全球撤市。后來，科學(xué)家證實，沙利度胺具有抗血管生成和免疫抑制劑作用，所以1998年FDA 批準Celgene 公司開發(fā)的商品名為Thalomid的沙利度胺用于治療麻風(fēng)病，并于2006年批準用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

　　此外，藥物靶點通常還與治療其他疾病和用于其他適應(yīng)癥有關(guān)。非那雄胺就是這一類型應(yīng)用的代表。非那雄胺由默沙東公司開發(fā)，屬于4-氮甾體激素類化合物，它是雄激素睪酮代謝成為雙氫睪酮過程中的細胞內(nèi)酶Ⅱ型5α-還原酶的特異性抑制劑。最初批準用于治療前列腺增生，后來發(fā)現(xiàn)這一作用機理同樣可用于治療男性雄激素性脫發(fā)。而且，第二個適應(yīng)癥的患者人群比第一個適應(yīng)癥的范圍更廣。

　　而有關(guān)輝瑞公司的“重磅炸彈”藥物萬艾可（枸櫞酸西地那非）的傳奇研發(fā)經(jīng)歷更是在業(yè)內(nèi)被譽為佳話。枸櫞酸西地那非是一種5-磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑，最初是作為肺動脈高壓藥物進行開發(fā)。1998年FDA批準上市的西地那非卻用于男性勃起功能障礙的治療。這也是目前制藥行業(yè)內(nèi)最著名的“副作用事件”。　　

　　壯大于后基因時代　　

　　由于“老藥新用”的研發(fā)過程可以免除已有的毒理學(xué)和藥代動力學(xué)評價，因此可以大大縮短開發(fā)的時間和研發(fā)成本（約為40%）。但是挑戰(zhàn)在于，如何進行系統(tǒng)的新適應(yīng)癥臨床研究。因為像萬艾可那樣的傳奇確實只是靈光一現(xiàn)，在現(xiàn)實的藥物研發(fā)過程中并不多見。

　　Melior Discovery公司的總裁兼首席執(zhí)行官Andrew Reaume博士指出：“老藥新用不是什么新的想法。早在20世紀90年代就有科學(xué)家提出這樣的觀點，然而這種發(fā)展勢頭真正壯大卻是在后基因時代。”

　　一些公司，如Sosei制藥、Gene Logic（現(xiàn)在的Ore制藥）和CombinatoRx（現(xiàn)在的Zalicus 制藥）很早就專注于該類研究。早期研究方法涉及到對基因表達數(shù)據(jù)庫的使用，以及藥物注釋技術(shù)的引入，后來具有專利保護的計算方法以及其他研究方法也不斷加入老藥新藥的研發(fā)模式中。比如以細胞疾病模型建立的生物信息學(xué)高通量篩選技術(shù)、以共享分子特性數(shù)據(jù)庫建立的基因活性定位技術(shù)、化學(xué)信息配對技術(shù)以及體內(nèi)動物疾病模型和其他方法?！　?/p>

　　制藥巨頭摩拳擦掌　　

　　大多數(shù)制藥巨頭為尋求一些藥物的再開發(fā)，建立了特別的機構(gòu)或部門。例如，諾華的“新適應(yīng)癥研發(fā)部”、拜耳的“普通機理研發(fā)部”以及輝瑞的“適應(yīng)癥研發(fā)部”（IDU）。去年，輝瑞IDU研發(fā)項目領(lǐng)導(dǎo)Steven L. Roberds 博士在賓夕法尼亞州醫(yī)學(xué)院舉辦的學(xué)會中稱：“不管是在過去失敗的化合物，或目前處于有效狀態(tài)的化合物中，IDU的任務(wù)是為瑞輝研發(fā)產(chǎn)品線中的這些產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)新用途、新適應(yīng)癥。”他還指出：“這些化合物是輝瑞開發(fā)的具有良好活性、與受體具有高親和性而且在臨床試驗中已用于人體的化合物。”

　　輝瑞的IDU位于圣路易斯城，成立于2007年。去年輝瑞與華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院簽署了一項金額達2250萬美元的協(xié)議，并賦予醫(yī)學(xué)院科學(xué)家們使用公司在研產(chǎn)品專有權(quán)數(shù)據(jù)的權(quán)利。

　　作為艾萬可的開發(fā)商，輝瑞對尋找藥物新適應(yīng)癥一點都不陌生。為了再次創(chuàng)造類似的奇跡，瑞輝正與多達20家的小型生物技術(shù)公司、生物制藥公司及外包研發(fā)機構(gòu)進行合作，試圖找到分析藥物新的、有效作用靶點的途徑。

　　其中合作公司之一的Biovista公司的主席兼創(chuàng)始人YAris Persidis 博士指出：“ 通常，信息小組將先對藥物靶點和作用路徑的脫靶點效應(yīng)進行評估，然后再定位這些脫靶作用所相關(guān)的公司感興趣的適應(yīng)癥。”　　

　　臨床結(jié)果搜索空間　　

　　Biovista公司尋找新適應(yīng)癥的平臺稱之為臨床結(jié)果搜索空間（Clinical Outcome Search Space，COSS)。COSS 系統(tǒng)中包含了95000個藥物的作用機理數(shù)據(jù)、已經(jīng)公開的針對23000種適應(yīng)癥的藥理活性化合物、6000種不良反應(yīng)以及在生物文獻中公布的20000個體內(nèi)作用靶點。

　　Persidis博士說：“我們將不遺余力，不會錯過任何一點發(fā)現(xiàn)。” Biovista公司擁有自己的再利用候選產(chǎn)品線，候選產(chǎn)品線中包括針對許多新適應(yīng)癥的“老藥”，而且新發(fā)現(xiàn)的這些適應(yīng)癥在先前的文獻或?qū)＠卸嘉幢惶峒斑^。其治療領(lǐng)域涉及到眼部疾病、糖尿病以及肥胖、腫瘤和其他疾病。

　　COSS平臺引起了輝瑞和諾華的關(guān)注，這2家公司均與Biovista公司簽訂了識別各自藥物新適應(yīng)癥的合作協(xié)議。Biovista公司的不良反應(yīng)分析平臺獲得了FDA臨床藥理部的許可。FDA正使用該平臺提供的技術(shù)對藥物的不良反應(yīng)進行研究，以及為促進更安全的用藥將藥物進行分類。

　　另一家采用系統(tǒng)研究方法學(xué)尋找藥物新適應(yīng)癥的公司名叫NuMedii。NuMedii采用該實驗室的平移生物信息學(xué)技術(shù)進行藥物新適應(yīng)癥的系統(tǒng)性開發(fā)。一個包括超過300種疾病的全基因組分子特征數(shù)據(jù)構(gòu)成的開發(fā)平臺，可以更加全面廣泛地了解藥物活性信息。該系統(tǒng)通過比較不同疾病的分子特征找到相似之處，從而發(fā)現(xiàn)藥物的新適應(yīng)癥?！　?/p>

　　有規(guī)律的“意外發(fā)現(xiàn)”　　

　　Melior Discovery公司使用完全不同的方法，作為公司創(chuàng)始人之一的Andrew Reaume博士將其稱之為“有規(guī)律的意外發(fā)現(xiàn)”。該方法避開了通過檢索已知分子靶點生物化學(xué)途徑以及相關(guān)疾病狀態(tài)數(shù)據(jù)庫后建立的假設(shè)前提的研究方法。因為Reaume博士認為：共享的數(shù)據(jù)庫提供的信息非常不完整，他們不會把精力花在沒有希望的地方。公司正在52個動物疾病模型中測試藥物的有效性，這些疾病都是目前缺乏有效治療手段的疾病。通過這種方法，公司進入臨床候選藥物的成功率高達30%。

 　　除輝瑞和默沙東以外，Melior公司還給強生和Cephalon公司提供尋找新適應(yīng)癥方面的服務(wù)。Melior公司自己的首選候選藥物用于治療糖尿病的MLR1023已被輝瑞購買，目前已進入Ⅱ期臨床研究階段。

　　全球進行老藥新用的研發(fā)公司很多，涉及從大型藥物數(shù)據(jù)庫銷售商（比如GeneGo/湯姆森路透社）到小型生物技術(shù)公司（如Odyssey Thera）等等。　　

　　有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)　　

　　一些比較大的制藥公司對老藥新用的價值并不完全確信，尤其是當(dāng)藥品專利已過期有通用名藥物競爭時更是如此。雖然FDA可給予藥物新適應(yīng)癥一個市場獨占期，但是這對醫(yī)生處方給患者通用名產(chǎn)品治療新適應(yīng)癥的限制很小。所以，盡管對專利過期產(chǎn)品進行新適應(yīng)癥的開發(fā)令患者鼓舞，但制藥廠家出于對臨床研發(fā)經(jīng)費及投入回報的考慮，一般不愿意涉足。

　　美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）致力于幫助解決這一問題。今年初，NIH的化學(xué)染色體中心（NCGC）向公眾開放了其藥物收集數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫里包含近2.7萬個藥物活性成分，其中1750個獲得批準的小分子藥物及截至今年4月處于Ⅱ期臨床試驗的所有藥物。NIH邀請了來自制造業(yè)、學(xué)術(shù)界以及政府代表一起討論老藥新用更實際更簡便的方法。同時，NIH希望制藥公司能向外界提供公司的小分子藥物數(shù)據(jù)以便更多的機構(gòu)和學(xué)院參與合作性的開發(fā)。