在耐藥菌頻繁活躍的當(dāng)下，已嚴(yán)重依賴于抗生素的人類，比任何時候都更迫切需要新型抗生素，而企業(yè)生存逐利的本能，卻使產(chǎn)業(yè)鏈最前端開始被迫丟棄制藥工業(yè)的基石.

作為建國初期西南首家國家定點的抗生素原料藥生產(chǎn)廠，四川制藥股份有限公司（以下簡稱四川制藥）可能從來沒有想過會有被大東家拋手的一天，盡管對西南聯(lián)交所這樣的產(chǎn)權(quán)交易中心來說，像成都工業(yè)投資集團有限公司（以下簡稱成都工投）這樣來轉(zhuǎn)手旗下虧損資產(chǎn)的案子，如今早已屢見不鮮。

 有著輝煌歷史的四川制藥，始建于1958年，1992年該公司的鹽酸四環(huán)素就通過了美國FDA認(rèn)證，1993年起經(jīng)過多次改制變身股份有限公司；1993~1996年，公司主營收入均超過2億元，為四川醫(yī)藥行業(yè)中的巨頭。1996年12月，四川制藥躋身資本市場，成為四川最早上市的醫(yī)藥企業(yè)。

 或許是為了保留川屬第一抗生素品牌的地位，成都工投對受讓一方提出了一個自己都沒有完成的任務(wù)：“未來5年內(nèi)向四川制藥新增投入不少于5億元的現(xiàn)金或其他優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)，使企業(yè)年增長率不低于30%，最終使四川制藥年產(chǎn)值達到20億元。”

以2.55億元購進一個有20億元產(chǎn)值潛力的企業(yè)，從簡單的數(shù)學(xué)邏輯上看，怎么都是一筆劃算的買賣。但同樣的數(shù)據(jù)，卻解釋不清為何這個極具潛力的川屬抗生素生產(chǎn)巨頭，如今會落得虧損轉(zhuǎn)讓的境地。

這恐怕還得從抗生素產(chǎn)業(yè)的“阿喀琉斯之踵”說起。

“英雄”的致命缺點　　

事實上，在誕生后的近百年時間里，凝結(jié)了數(shù)代科學(xué)家心血的抗生素，對于治療各種細(xì)菌感染或致病微生物感染有著近乎于摧枯拉朽的攻擊力，成功終結(jié)了諸如敗血癥、肺炎、結(jié)核病等疾病對人類的致命威脅，為守護人類健康作出了巨大貢獻，也由此成了萬能的“阿喀琉斯”。

有統(tǒng)計資料顯示，今天人類壽命較上世紀(jì)初延長了近20年之多，其中約有10年是得益于抗生素的廣泛使用。從1910年德國醫(yī)生埃爾利希成功配制出“艾爾希利606”，到1932年德國細(xì)菌學(xué)家兼藥物學(xué)家多馬克成功研制出“百浪多息”；從1941年青霉素真正開啟了抗生素時代，到1943年美國生物化學(xué)博士瓦瑟曼分離出鏈霉素，從而征服了結(jié)核病。之后的60多年不斷有新抗生素問世，被科學(xué)家稱為“淘菌時代”。

 20世紀(jì)50年代至70年代，是抗生素開發(fā)的黃金時期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年達到頂峰，5年間共有52種新抗生素問世。到2005年，抗生素家族成員已經(jīng)增加到133位，它們是人類同死神抗?fàn)幍囊淮笪淦?，?0世紀(jì)的疾病譜發(fā)生了天翻地覆的變化。

 然而，在人們不斷從微生物次級代謝產(chǎn)物中找到眾多有效的抗生素，并由此開發(fā)出半合成抗生素后，“阿喀琉斯之踵”也開始顯現(xiàn)。

從上世紀(jì)80年代開始，每年新上市的抗生素逐年遞減。1996年至2000年的5年中，只開發(fā)出6種新抗生素。進入新世紀(jì)后，這一趨勢變得更加明顯。2003年全球僅一個新產(chǎn)品——達托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成這種局面的一個原因是，現(xiàn)在抗生素的開發(fā)正變得越來越難。在過去的80年里，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20多類抗生素，幾乎把所有能夠找到的微生物都翻了個遍。另一個原因，則是新抗生素的開發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌耐藥發(fā)生的速度，導(dǎo)致研制的利潤大不如前，制藥公司缺乏熱情。

在最初上市的20年里，青霉素的療效無與倫比，給當(dāng)時的制藥公司帶來了大量的利潤。但今天一種新型抗生素問世，甚至不到幾個月，就會出現(xiàn)耐藥細(xì)菌。

在科學(xué)家為尋找新的抗生素絞盡腦汁的同時，細(xì)菌們變異出了能分解抗生素的功能。其實細(xì)菌在接觸抗生素之前，就已存在具有耐藥性的個體。而抗生素的使用，實際上是幫助細(xì)菌進行了一次自然選擇。

 耐藥接踵而至　　

在絕大多數(shù)普通細(xì)菌被殺死的時候，少數(shù)具有耐藥性的細(xì)菌卻可以存活下來，并大量繁殖。除了現(xiàn)在熱議的NDM-1，歷史上最著名的一種超級細(xì)菌當(dāng)屬耐甲氧西林金黃色葡萄球菌了（簡稱MRSA）。MRSA最早出現(xiàn)的地方，就是重癥監(jiān)護病房。究其原因，是因為這里是使用抗生素頻率和強度最大的地方。

抗生素使用劑量越來越大，失效的抗生素越來越多，相對的超級細(xì)菌也變得越來越多：NDM-1、產(chǎn)超廣譜酶大腸埃希菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、多重耐藥結(jié)核桿菌等?？股氐倪^度使用使人類面臨今天的尷尬境地。2000年，在題為《克服抗菌素耐藥性》的關(guān)于傳染病系列的報告中，世衛(wèi)組織前總干事格羅·哈萊姆·布倫特蘭博士把抗菌素耐藥性增多稱為一項全球危機。同一年，輝瑞公司的利奈唑烷獲準(zhǔn)上市，在醫(yī)學(xué)界引起轟動。因為它是世界上第一個人工合成的惡唑烷酮類抗生素，被寄予厚望。但僅僅不到1年，就出現(xiàn)了腸球菌對利奈唑烷耐藥的報道，迫使人們再次正視抗菌藥的“阿喀琉斯之踵”。

有研究表明，抗生素的一個副作用是會產(chǎn)生和發(fā)展有抗藥性的菌種。某些抗生素比其他抗生素更容易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生抗體，而有些細(xì)菌對這些抗生素又特別敏感。事實上，細(xì)菌的抗體甚至是可以傳遞的，不但在同種細(xì)菌中抗體可以從這一代傳給下一代，有時在不同種的細(xì)菌中也會傳遞抗體。

 亨利·西蒙斯和鮑爾·斯脫利在《美國醫(yī)學(xué)聯(lián)合會月刊》也表達了對目前過度使用和濫用抗生素的擔(dān)憂。他指出，抗生素目前已被作為最普通的藥物用于臨床治療，大約15％~20％的處方中有抗生素藥。他們發(fā)現(xiàn)有些處方中用抗生素是多余的。有不少處方中開抗生素只不過是用于預(yù)防細(xì)菌感染。

據(jù)1995~2007年疾病分類調(diào)查顯示，中國感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細(xì)菌感染性疾病占全部疾病的18%~21%，也就是說，80%以上的治療屬于抗生素濫用，每年有8萬人因此死亡。這些數(shù)字使中國成為世界上濫用抗生素問題最嚴(yán)重的國家之一。調(diào)查顯示，在中國的住院患者中，抗生素的使用率達到70%，外科患者更是幾乎人人使用，比例高達97%。

中國是抗生素使用大國，也是抗生素生產(chǎn)大國：年產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸，出口3萬噸，人均年消費量138克左右（美國僅13克）。據(jù)統(tǒng)計，每年因抗生素濫用導(dǎo)致醫(yī)療費用增長800億元，僅超前使用第三代頭孢菌素，全中國1年就多花費7億多元人民幣。

“超級細(xì)菌的出現(xiàn)與抗生素濫用確有一定因果關(guān)系，我國是世界上濫用抗生素情況最嚴(yán)重的國家之一，已成為一個社會問題，十分嚴(yán)峻。” 中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所所長徐建國表示。

疲態(tài)的研發(fā)　　

為了扭轉(zhuǎn)濫用抗菌素的現(xiàn)狀，世衛(wèi)組織將今年的世界衛(wèi)生日主題定為“抵御耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用”。同時擬年內(nèi)推出6項政策，包括與社會多方合作并制定國家計劃、加強監(jiān)測和實驗室能力、確保有質(zhì)量保證的基本藥物的連續(xù)可及、減少抗菌素在食用動物中的使用、強化感染預(yù)防與控制、支持創(chuàng)新和研發(fā)新工具等。與此同時，衛(wèi)生部也把抗菌素藥品的使用作為考核醫(yī)院政績和工作的重要指標(biāo)，并將組織全國性的督導(dǎo)行為，對于違紀(jì)違規(guī)的醫(yī)院、醫(yī)生采取嚴(yán)厲措施。如果有些醫(yī)療機構(gòu)不執(zhí)行衛(wèi)生部相關(guān)規(guī)定，可能被降級。

 不僅如此，在最近衛(wèi)生部對各醫(yī)療機構(gòu)要求的抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治前，一些省區(qū)在基本藥物目錄增補時已明確規(guī)定抗生素不在增補范圍內(nèi)。眼下，終端用藥市場的敏感變化已經(jīng)開始倒逼產(chǎn)業(yè)上游，催促生產(chǎn)企業(yè)盡快擺脫單一的抗生素生產(chǎn)結(jié)構(gòu)，這也幾乎是目前大多數(shù)抗生素生產(chǎn)廠家不約而同的選擇。

據(jù)華北制藥總經(jīng)理劉壽文介紹，華藥作為中國建國以后重點建設(shè)的第一個制藥企業(yè)，1953年開始籌建，與四川制藥幾乎同于1958年投產(chǎn)，建廠初期也以原料生產(chǎn)為主，當(dāng)時全國僅華藥一家生產(chǎn)青霉素。但隨著企業(yè)的生存發(fā)展，華北制藥通過改革和創(chuàng)新，從上世紀(jì)90年代中期到現(xiàn)在，其產(chǎn)品結(jié)構(gòu)已經(jīng)由原來單一的抗生素擴展到抗生素、維生素及營養(yǎng)保健品、生物農(nóng)獸藥、現(xiàn)代生物制藥和成品藥等五大門類品種，從由過去單一的抗生素制藥廠變成目前綜合性大規(guī)模的制藥企業(yè)。

對曾經(jīng)輝煌的四川制藥來說，在虧損后才認(rèn)識到這一點，可能已經(jīng)有點遲了。四川制藥相關(guān)人士承認(rèn)，公司目前業(yè)績并不佳，近年來虧損巨大，2010年的凈利潤為-5523萬元，2010年底總負(fù)債達1.49億元，主要生產(chǎn)產(chǎn)品仍為四環(huán)素系列、青霉素系列等抗生素產(chǎn)品。或許緣于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)造成的經(jīng)營性缺陷一時無法消解，我們遺憾地看到，在掛牌近一個月的時間里，四川制藥遲遲無人問津。

而相較于抗生素企業(yè)的經(jīng)營難題，抗生素更大的危機亦正在顯現(xiàn)——如今，研發(fā)界已經(jīng)開始對尋找新的抗生素表現(xiàn)出氣餒，因為一只新抗生素從研發(fā)到上市至少需要10年，投資10億美元左右。盡管細(xì)菌感染比癌癥和心臟病常見得多，但抗生素能帶來的利潤卻相對較少，一些大型制藥公司開始紛紛把研發(fā)重點轉(zhuǎn)向利潤更豐厚的抗癌藥物和艾滋病藥物上。

 現(xiàn)實是，在耐藥菌開始頻繁活躍的當(dāng)下，已經(jīng)嚴(yán)重依賴于抗生素的人類，比任何時候都更迫切地需要新型抗生素，而企業(yè)生存逐利的本能，使產(chǎn)業(yè)鏈最前端被迫丟棄制藥工業(yè)的基石，抗生素與耐藥菌之間由此形成新的不對等博弈，令我們對舊日病菌肆虐的夢魘卷土重來的擔(dān)心正日益加劇。

 相較于抗生素企業(yè)的經(jīng)營難題，抗生素更大的危機亦正在顯現(xiàn)——如今，研發(fā)界已經(jīng)開始對尋找新的抗生素表現(xiàn)出氣餒，因為一只新抗生素從研發(fā)到上市至少需要10年，投資10億美元左右。